Journal Onkologie
Glossar

Was bedeutet progressionsfreies Überleben?

Das PFS ist definiert als die Zeit von der zufälligen Zuteilung in einer klinischen Studie bis zur Krankheitsprogression oder dem Tod der Patientin/des Patienten – unabhängig von der Todesursache [1]. PFS ist ein zusammengesetzter (kompositer) Endpunkt, der mindestens zwei verschiedene Ereignisse kombiniert: Krankheitsprogression und Tod [2].

Bei soliden Tumoren umfasst das PFS nach den RECIST 1.1-Kriterien sogar mindestens fünf verschiedene Ereignisse [2]:

  • Tod aus beliebiger Ursache

  • Auftreten neuer Läsionen

  • 20%ige Vergrößerung von Zielläsionen ohne vorherige Verkleinerung

  • Verkleinerung von Zielläsionen gefolgt von 20%iger Vergrößerung

  • Eindeutige Zunahme von Nicht-Zielläsionen

Als Ergebnis ist das PFS für eine Vielzahl von Disziplinen von Interesse, insbesondere für Onkolog:innen, Pharmakolog:innen, Prüfärzt:innen, Sozialwissenschaftler:innen und andere Wissenschaftler:innen, die an der Konzeption oder Interpretation klinischer Studien interessiert sind [1]. Die Verwendung von PFS als primärer Endpunkt hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. In einer Analyse von randomisierten kontrollierten Studien zu Brustkrebs, Darmkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verwendeten 42% der zwischen 2010-2020 veröffentlichten Studien PFS als primären Endpunkt, verglichen mit nur 18% zwischen 2005-2009 und 0% zwischen 1995-2004 [2].

Welchen Vorteil bietet das progressionsfreie Überleben als Endpunkt klinischer Studien?

Das Progressionsfreie Überleben bietet mehrere praktische Vorteile für die klinische Forschung [1, 2]:

Erhöhte statistische Power und Effizienz: Der Hauptvorteil des PFS liegt darin, dass es die statistische Power einer Studie erhöht, da mehr Ereignisse erfasst werden als beim Gesamtüberleben allein. Dies ermöglicht kleinere Stichprobengrößen, kürzere Nachbeobachtungszeiten und geringere Kosten.

Kürzere Studiendauern: PFS kann in kürzeren, kleineren und kostengünstigeren Studien evaluiert werden als das Gesamtüberleben. Dies ist besonders relevant, wenn die natürliche Krankheitsgeschichte lang ist oder wenn nur inkrementelle Überlebensverbesserungen erwartet werden.

Eignung für moderne Therapieansätze: Das wachsende Interesse an PFS wird auch durch neue Medikamente gefördert, die auf molekulare Wirkmechanismen abzielen, welche eher zytostatisch als zytotoxisch sind. Diese Medikamente sollen Progression verhindern, anstatt Tumoren zur Regression zu bringen.

Vermeidung von Confounding-Effekten: PFS eignet sich besonders für die Bewertung einzelner Behandlungslinien, ohne die verwirrenden Einflüsse nachfolgender Therapien, die beim Gesamtüberleben auftreten können.

Regulatorische Anerkennung: Die FDA hat eine Regulation (21CFR813, subpart H) veröffentlicht, die die Verwendung von PFS oder anderen Surrogatendpunkten für die beschleunigte Zulassung neuer Medikamente bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen erlaubt.

Worin liegt der Unterschied zum Gesamtüberleben?

Das Gesamtüberleben (overall survival, OS) ist definiert als die Zeit von der zufälligen Zuteilung in einer klinischen Studie bis zum Tod der Patientin/des Patienten – unabhängig von der Todesursache. Im Gegensatz zum progressionsfreien Überleben wird hier nur ein einziges Ereignis betrachtet: der Tod des Patienten. Das Gesamtüberleben gilt als Goldstandard der onkologischen Forschung, da es einen eindeutigen und für Patient:innen unmittelbar relevanten Endpunkt darstellt [1].

In der klinischen Praxis wird das Gesamtüberleben häufig als Überlebensrate zu bestimmten Zeitpunkten angegeben – beispielsweise als Fünf-Jahres-Überlebensrate, die den Prozentsatz der Patient:innen angibt, die fünf Jahre nach Diagnose oder Behandlungsbeginn noch am Leben sind. Der entscheidende Unterschied zum PFS liegt im Zeitfenster: Während das progressionsfreie Überleben endet, sobald die Krankheit fortschreitet, läuft die Messung des Gesamtüberlebens weiter – auch nach einer Progression. Dadurch sind OS-Zeiten grundsätzlich länger als PFS-Zeiten, da sie zusätzlich die Zeit zwischen Krankheitsprogression und Tod erfassen [1].

Wann wird welcher Endpunkt verwendet?

Das Gesamtüberleben wird bevorzugt eingesetzt, wenn der definitive Nachweis eines Überlebensvorteils erforderlich ist. Allerdings benötigen OS-Studien oft große Patientenzahlen und jahrelange Nachbeobachtung, was zeit- und kostenaufwändig ist. Daher wird das PFS zunehmend als Surrogatendpunkt verwendet, besonders bei modernen zielgerichteten Therapien, die primär das Fortschreiten der Erkrankung verzögern sollen. Die Herausforderung liegt darin, dass ein PFS-Vorteil nicht automatisch einen Überlebensvorteil bedeutet – die Korrelation zwischen beiden Parametern ist variabel und abhängig von Tumortyp und Therapie [1].

Was sind Limitationen des progressionsfreien Überlebens?

Die fehlende Korrelation mit Lebensqualität: Ein zentraler Kritikpunkt ist, dass das PFS nicht automatisch mit einer verbesserten Lebensqualität einhergeht. Obwohl angenommen wird, dass eine bessere Krankheitskontrolle die Lebensqualität verbessert, zeigen neuere Studien, dass dieser Zusammenhang nicht zwangsläufig gegeben ist. Eine systematische Untersuchung fand keine direkten Belege dafür, dass das Wissen um den PFS-Status die Angst, Depression oder das psychische Wohlbefinden von Patient:innen beeinflusst [1].

Methodische Bias-Probleme: Zudem liegt das PFS unterliegt verschiedenen Verzerrungsquellen, die zu falschen Studienergebnissen führen können [1]:

  • Assessment Bias: Der genaue Zeitpunkt der Progression ist unbekannt und wird auf das Datum der ersten Feststellung geschätzt, was das PFS systematisch überschätzen kann.

  • Performance Bias: Behandelnde Ärzt:innen können unbewusst die Progression bei experimentellen Therapien später oder bei Kontrolltherapien früher diagnostizieren.

  • Evaluation Bias: Ungleichmäßige Untersuchungsintervalle zwischen Behandlungsarmen können falsche Unterschiede vortäuschen.

  • Detection Error: Radiologische Progression ist subjektiv und fehleranfällig, mit Messabweichungen von bis zu 20% bei wiederholten Scans.

Unzuverlässige Surrogatfunktion: Das PFS ist kein zuverlässiger Surrogatendpunkt für das Gesamtüberleben. Die Korrelation zwischen PFS und OS ist variabel und unvorhersagbar, abhängig von Tumortyp, -stadium und der untersuchten Therapie [1].

Heterogene Definitionen: PFS-Definitionen variieren erheblich zwischen Studien, was Vergleiche erschwert. Bei Prostatakrebs beispielsweise kann die Wahl zwischen biochemischen, radiologischen oder klinischen Progressionskriterien zu mehr als zweifach unterschiedlichen PFS-Zeiten führen [2].

Ungleiche klinische Bedeutung der Komponenten: Die verschiedenen Ereignisse, die das PFS ausmachen (Tod, neue Läsionen, Wachstum bestehender Läsionen), haben unterschiedliche klinische Relevanz. Metastasierung ist prognostisch bedeutsamer als primäres Tumorwachstum, da 90% der krebsbedingten Todesfälle auf metastatische Erkrankungen zurückzuführen sind [2].

Mangelnde Transparenz: Im Gegensatz zu anderen medizinischen Bereichen wird in onkologischen Studien selten aufgeschlüsselt, welche spezifischen Ereignisse zum PFS-Endpunkt beigetragen haben. Eine Analyse von 50 Studien zeigte, dass nur 6% die Anzahl der Todesfälle und Progressionsereignisse getrennt berichteten [2].

Patientenperspektive: Umfragen zeigen, dass die Mehrheit der Patient:innen nicht bereit ist, Therapien zu erhalten, die nur die radiologische Krankheitsprogression verzögern, aber mit zusätzlichen Toxizitäten einhergehen und keine Vorteile beim Gesamtüberleben oder der Lebensqualität bieten [2].

Literatur:

(1)

Gutman S I et al. Progression-Free Survival: What Does It Mean for Psychological Well-Being or Quality of Life? [Internet] Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Apr. Abrufbar unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK137759/

(2)

Walia et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:885–895. DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-023-00823-5