Gastrointestinale Tumoren | Beiträge ab Seite 23

Nach längerer Zeit der Stagnation kommt Bewegung in die Entwicklung von Systemtherapien bei Patienten mit nicht-resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC), beispielsweise wurden­ Checkpoint-Inhibitoren (CPI) in Studien geprüft. In der klinischen Prüfung fortgeschritten ist ein Kombinationsregime mit einem Angiogenesehemmer [1]. Ziel ist es, ein immunogenes ­Umfeld im Tumor zu schaffen, um das Potenzial der Krebsimmuntherapie ausschöpfen zu können. ­­Prof. Dr. Peter R. Galle, Direktor der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, spricht im Interview über die Wirkungsweise solcher Behandlungsansätze beim HCC.

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In dem klinischen Entwicklungsprogramm CodeBreaK 100 wird AMG 510 (vorgeschlagener INN: Sotorasib) bei stark vorbehandelten Patienten mit verschiedenen KRAS-G12C-mutierten soliden Tumoren evaluiert. Aktuelle auf dem ASCO 2020 vorgestellte Phase-I-Daten von Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom (CRC) und anderen ausgewählten soliden Tumoren zeigten auch weiterhin eine Aktivität hinsichtlich Krankheitskontrolle sowie die ­Sicherheit und Verträglichkeit von AMG 510.

Trotz moderner Behandlungsstrategien überleben weniger als 50% der Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom (HCC) mehr als ein Jahr nach Diagnosestellung, sodass das HCC eine der häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland ist. Neue Therapiemöglichkeiten mit Immuncheckpoint-Inhibitoren werden derzeit in der systemischen Firstline-Therapie des nicht resezierbaren HCC geprüft. Weitere aktuelle Ergebnisse zur IMbrave150-Studie wurden auf der virtuellen ASCO-Jahrestagung vorgestellt.

Bei 70-80% der Patienten wird die Diagnose eines Pankreaskarzinoms erst in einem späten Stadium gestellt, in dem eine kurative Behandlung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 6%. Der Früherkennung kommt beim Pankreaskarzinom daher besonders große Bedeutung zu. Auf dem ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer wurde nun ein KI-basiertes Modell vorgestellt, mithilfe dessen eine Erkrankung bis zu 20 Monate vor der Diagnose vorhergesagt werden kann (1).

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist nach Brustkrebs mit jährlich 60.500 Fällen das am zweithäufigsten diagnostizierte Malignom (beider Geschlechter) in Deutschland und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit (1). Das Hauptmanifestationsalter liegt nach dem 70. Lebensjahr; etwa 10% erkranken jedoch bereits vor dem 55. Lebensjahr. Inzwischen gibt es interdisziplinäre Behandlungskonzepte und individualisierte Strategien, die dazu beitragen, dass die Lebensqualität und die Prognose entscheidend verbessert werden konnten. Dieser Beitrag stellt die Behandlungsprinzipien der ersten, zweiten und dritten Linie und die Therapieziele beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) vor.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein maligner Tumor mit einer ausgeprägten Fähigkeit, in das Lebergefäßsystem einzudringen und dort zu wachsen. Eine makrovaskuläre Infiltration betrifft meist die Pfortader und in selteneren Fällen die Lebervenen oder die V. cava inferior. Die aktuelle Behandlungsstrategie für Patienten mit einem HCC und einer makroskopischen Gefäßinvasion bleibt umstritten. Gängige Klassifizierungen wie die Barcelona Clinic Liver-Cancer (BCLC-)-Klassifikation gehen bei einer HCC-bedingten Thrombose der Pfortader oder Lebervenen von einer schlechten Prognose aus und ordnen sie einem sehr fortgeschrittenen BCLC-Stadium zu. Diese fortgeschrittenen HCC-Gruppen sind jedoch äußerst heterogen und schließen Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (ECOG-Performance-Status 3-4) einer deutlich reduzierten Leberfunktion sowie schweren Begleiterkrankungen ein. Auf der anderen Seite umfassen sie auch Patienten mit einem lokal sehr fortgeschrittenen Tumor, aber guter Leberfunktion und gutem körperlichen Zustand. Aktuelle Studien haben für diese Patientengruppe ein spezifisches Scoring-System (EHBH-PVTT und EHBH-HVTT) etabliert, welches es erlaubt, Patienten zu identifizieren, die einer chirurgischen Therapie zugeführt werden sollten.

Beim fortgeschrittenen Cholangiokarzinom (CCA) handelt es sich um eine sehr schwerwiegende Erkrankung mit begrenzten Therapiemöglichkeiten. Für Patienten mit vorbehandeltem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten CCA haben sich selektive Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Inhibitoren wie Pemigatinib als vielversprechende Behandlungsoption erwiesen.

Unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Volker Heinemann, München, wurde im Rahmen eines Symposiums auf dem DKK der derzeitige Stand der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation erörtert. Bisher beträgt das Gesamtüberleben (OS) in dieser Subgruppe nur 8-14 Monate.

Karzinome der intra- und extrahepatischen Gallenwege sind relativ seltene Tumoren, die häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden. Insofern ist eine operative Behandlung an einem Leberzentrum mit einer entsprechenden Erfahrung wichtig. Auch wenn die Resektion des Tumors im Gesunden die einzig potenziell kurative Therapiealternative bleibt, ist die Operation zunehmend in multimodale Therapieansätze eingegliedert. Insbesondere eine adjuvante Chemotherapie scheint mit einem Überlebensvorteil vergesellschaftet. Eine radikale Lymphadenektomie scheint hingegen keine Prognoseverbesserung zu bringen, ist aber – alleine zur Komplettierung des Stagings – trotzdem dringend angezeigt. Das Resektionsausmaß hängt ganz wesentlich von der Lokalisation und der Größe des Tumors ab und ist immer individuell anzupassen. Häufig ist eine Entfernung von mind. einem Leberlappen (Major-Resektion) und/oder des Pankreaskopfs notwendig, was mitunter eine präoperative Konditionierung durch Portalvenöse Embolisation (PVE) erfordert.

Das mediane Überleben von Pankreaskarzinom-Patienten hat sich in den vergangenen Jahrzehnten kaum verbessert und liegt in verschiedenen westlichen Industrienationen trotz der Gabe von zytostatischen Standardtherapien nur bei rund 10 Monaten (1), erklärte Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ulm. Nun ruht die Hoffnung auf molekular basierten zielgerichteten Therapien, beispielsweise PARP-Inhibitoren bei Patienten mit BRCA-Mutationen in der Keimbahn (gBRCAm) – und möglicherweise auch im Tumor.

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

Das Magenkarzinom gehört in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Das mittlere Erkrankungsalter bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) liegt bei 63 Jahren, beim Magenkarzinom bei 66 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt beim Vergleich von Männern und Frauen beim Magenkarzinom 2,5 : 1, beim AEG dagegen 11 : 1 (2). Weniger als 30% der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem mit kurativer Intention angehbaren Erkrankungsstadium, und auch hiervon können nur 30-40% langfristig geheilt werden (3, 4). Aus diesem Grund ist die perioperative Therapie bei der Mehrzahl der Patienten bereits der Beginn einer chemotherapeutischen Therapiesequenz.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind eine seltene Sarkom-Entität, welche im Bereich des gesamten Magen-Darm-Traktes entstehen können; in der Mehrheit der Fälle präsentieren sie sich aber im Bereich des Magens. Bei computertomographisch fehlenden Zeichen für eine Metastasierung soll bei Tumoren ab einer Größe von 2 cm eine chirurgische Resektion erfolgen. Postoperativ kommt der Abschätzung des Rückfallrisikos eine entscheidende Bedeutung zu, da mit 400 mg Imatinib/d eine effektive, lebensverlängernde Therapie existiert. Bei welcher Patientengruppe und in welcher Form (Dauer und Dosis) eine adjuvante Therapie sinnvoll ist, wird im folgenden Artikel diskutiert.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene Tumoren, die im gesamten Magen-Darm-Trakt auftreten können und zur Gruppe der Weichteilsarkome gehören. Bei fortgeschrittenen GIST ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag als Therapie der Wahl etabliert. Patienten mit Exon-9-Mutation sollten mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden. Bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz oder Unverträglichkeit ist aktuell die Therapie mit Sunitinib der empfohlene Zweitlinienstandard. Mit Regorafenib steht eine wirksame Drittlinientherapie zur Verfügung. Weitere Substanzen wie Nilotinib, Pazopanib, Ponatinib und Cabozantinib wurden in Studien untersucht. Große vielversprechende Zulassungsstudien laufen mit Ripretinib und Avapritinib.

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.