Durvalumab | Beiträge ab Seite 8

Maligne biliäre Tumoren sind mit weniger als 1% aller malignen Tumoren eine seltene Tumorentität. Auch die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. Gallengangskarzinome oder sog. Cholangiokarzinome (CCA) weisen meistens eine cholangiozytentypische Differenzierung auf (1). Bereits seitens der anatomischen Lageverteilung handelt es sich um eine heterogene Gruppe, die aber häufig als eine Entität betrachtet und auch im Rahmen von Studientherapien uniform innerhalb ein und derselben Studie behandelt werden. Je nach anatomischer Lokalisation des Primärtumors werden intrahepatische (iCCA) von extrahepatischen (eCCA) CCA und Gallenblasenkarzinomen unterschieden. Das eCCA lässt sich nochmals weiter aufteilen in perihiläre (Klatskin) Gallengangskarzinome und das distale Cholangiokarzinom. Diese Unterscheidung ist sowohl diagnostisch als auch operativ technisch relevant.

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) gibt es viele Neuerungen bezüglich Bildgebung und Therapie, die sich in der soeben aktualisierten S3-Leitlinie wiederfinden (1). JOURNAL ONKOLOGIE hat über den daraus resultierenden aktuellen Therapiealgorithmus sowie über die aktuelle Studienlage und künftige Kombinationen mit PD Dr. Thorsten Oliver Götze, dem Medical Director des Instituts für Klinische Krebsforschung IKF GmbH in Frankfurt am Main, gesprochen.

Mit Hilfe der modernen Möglichkeiten der Immunonkologie wie z.B. Durvalumab verbessern sich die Chancen auf ein längeres Überleben sowohl für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungekrebs (NSCLC) in früheren Stadien als auch für diejenigen mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), deren Prognose bisher sehr schlecht war, deutlich.

Durvalumab (IMFINZI^®) wurde in der Europäischen Union für eine weitere Dosierungsoption zugelassen: Ab sofort kann der PD-L1-Inhibitor Erwachsenen mit inoperablem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und einer PD-L1-Expression ≥ 1% ohne Krankheitsprogression nach einer Platin-basierten Radiochemotherapie (RCT) nun auch alle 4 Wochen in einer fixen Dosierung von 1.500 mg verabreicht werden (1).

Das Magenkarzinom zählt weltweit zu den 5 häufigsten malignen Tumoren. In Deutschland werden jährlich 20.000 Magenkarzinome neu diagnostiziert, wobei der Häufigkeitsgipfel im fortgeschrittenen Alter jenseits der 7. Lebensdekade liegt (1). Die Prognose des Magenkarzinoms ist nach wie vor schlecht. In der überwiegenden Anzahl der Fälle wird die Erstdiagnose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt, sodass bei weniger als einem Drittel der Patienten bei Diagnosestellung eine Therapie in kurativer Intention erfolgen kann (2, 3). Einen wesentlichen Bestandteil des kurativen Behandlungskonzepts beim lokal fortgeschrittenen, nicht-metastasierten und potenziell resektablen Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) stellt die perioperative Chemotherapie dar. Trotz optimaler Therapie liegt die mediane 5-Jahres-Überlebensrate jedoch bei nur 45% (4). Die Integration der Immuntherapie in perioperative Therapiekonzepte könnte dazu beitragen, die Prognose dieser Patienten wesentlich zu verbessern.

Durch die Erweiterung der Zulassung von Durvalumab (Imfinzi^®) für die Erstlinientherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC-ED) steht seit August 2020 eine neue Immuntherapie zur Verfügung, die einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) bietet. Zudem konnte erstmals eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) über 2 Jahre nachgewiesen werden. Der Checkpoint-Inhibitor ­Durvalumab wird zusammen mit einer Chemotherapie (Etoposid + Carboplatin oder Cisplatin) eingesetzt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab.

Eine randomisierte, offene, multizentrische, globale Phase-III-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab in Kombination mit Gemcitabin + Cisplatin für die neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Durvalumab allein für die adjuvante Behandlung bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (NIAGARA) – AB 74/20 der AUO.

Durvalumab (IMFINZI^®) wurde am 27. August 2020 EU-weit in Kombination mit einer Chemotherapie aus Etoposid plus entweder Cisplatin oder Carboplatin mit anschließender Durvalumab Erhaltungstherapie für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) im fortgeschrittenen Stadium (Extensive Disease, ED) zugelassen. Neben einem signifikanten und anhaltenden Vorteil im Gesamtüberleben (OS) konnte erstmals über 24 Monate ein nachgewiesener Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) in der Erhaltung dokumentiert werden (1, 2). Das SCLC ist eine hoch-aggressive, schnell wachsende Form des Lungenkrebses, die trotz anfänglich gutem Ansprechens auf eine Chemotherapie rasch fortschreitet und zu einem frühen Progress führt (3, 4).

Seit der Einführung der ersten zielgerichteten Therapie für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vor 10 Jahren wurden stetig weitere molekular stratifizierte und Biomarker-basierte erfolgreiche Behandlungsoptionen entwickelt. So wurden mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation gegenüber einer zytostatischen Chemotherapie signifikant verlängert (1-8). Voraussetzung für die Anwendung derartiger Medikamente ist die molekularpathologische Testung der zugehörigen Marker, welche deutsche und internationale Fachgesellschaften in ihren Leitlinien empfehlen (1, 2, 9-11). Zum 4. Mal wurde nun eine bundesweite Erhebung zum Testverhalten von Ärzten verschiedener Versorgungseinrichtungen (Universitätskliniken, nicht-universitäre Kliniken, Lungenfachkliniken und onkologische Praxen bzw. medizinische Versorgungszentren (MVZ)) durchgeführt, um die Umsetzung der Leitlinienempfehlungen in der Praxis zu prüfen (12, 13). Demnach sind die Testraten in Deutschland im Jahr 2019 gegenüber 2012, 2014 und 2016 erneut gestiegen: Ende 2019 wurden 89% der NSCLC-Patienten im Stadium IV vor Beginn der Erstlinientherapie auf mind. einen Biomarker getestet. Am häufigsten wurden 2019 die in den Leitlinien geforderten Marker PD-L1 (81%), EGFR (80%), ALK (77%), ROS1 (71%) und BRAF (63%) analysiert (1, 2). In Lungenfachkliniken erhielten jedoch mit durchschnittlich 82% weiterhin deutlich weniger Patienten eine Biomarkeranalyse als in den anderen Einrichtungen (92-94%). Optimierungsbedarf besteht auch bei der Dauer bis zum Erhalt der Testresultate: Zwar lagen die Ergebnisse einer EGFR-Mutationsanalyse in durchschnittlich 5% der Fälle in weniger als 5 Tagen, in 43% in 5-7 Tagen und bei 31% in 8-10 Tagen vor, 18% benötigten jedoch 11-14 Tage und 5% länger als 2 Wochen. Bei 18% der Patienten wurde daher mit der Erstlinientherapie begonnen, bevor alle Testergebnisse vorlagen. Auch die Erstattungssituation stellt nach wie vor eine Hürde für die prätherapeutische Biomarkertestung v.a. im stationären Bereich dar.

Das frühe triple-negative Mammakarzinom (eTNBC) stand im Fokus eines Symposiums beim EMSO Breast Cancer Virtual Meeting. Prof. Dr. Frederik Marmé, Mannheim, stellte zukünftige Behandlungsperspektiven anhand aktueller Entwicklungen vor.

Im Rahmen eines Symposiums auf dem DKK wurden aktuelle Daten zu dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib (Tagrisso^®) sowie dem Immuncheckpoint-Inhibitor Durvalumab (Imfinzi^®) präsentiert. Osimertinib ist aufgrund überzeugender Ergebnisse der FLAURA-Studie mittlerweile Mittel der Wahl in der Behandlung des metastasierten EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). In früheren Stadien des NSCLC hat sich eine Therapie mit Durvalumab etabliert. Und auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) konnte mit Durvalumab eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) erreicht werden.

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.

Das Magenkarzinom gehört in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Das mittlere Erkrankungsalter bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) liegt bei 63 Jahren, beim Magenkarzinom bei 66 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt beim Vergleich von Männern und Frauen beim Magenkarzinom 2,5 : 1, beim AEG dagegen 11 : 1 (2). Weniger als 30% der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem mit kurativer Intention angehbaren Erkrankungsstadium, und auch hiervon können nur 30-40% langfristig geheilt werden (3, 4). Aus diesem Grund ist die perioperative Therapie bei der Mehrzahl der Patienten bereits der Beginn einer chemotherapeutischen Therapiesequenz.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

Lenvatinib (Lenvima^®) ist als Monotherapie seit einem Jahr für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC zugelassen, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (1). Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Berlin gab Prof. Dr. Henning Wege, Hamburg, einen aktuellen Überblick über die Therapie des HCC. Sein Fazit: Lenvatinib ist auch im klinischen Alltag ein wirksames und gut handhabbares Medikament. Zusätzlich haben sich die Chancen auf eine Tumorkontrolle durch weitere neue Substanzen in der Zweitlinie verbessert. Der Stellenwert der Systemtherapie beim HCC nimmt zu.

Nur 8-9% der Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) überleben länger als 5 Jahre. Die zentralen Gründe hierfür liegen in der späten Diagnosestellung, der aggressiven und komplexen Tumorbiologie und der ausgeprägten Therapieresistenz. Während Kombinationschemotherapien wie FOLFIRINOX und Gemcitabin/nab-Paclitaxel den Standard in der Erstlinientherapie darstellen, wird intensiv an neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen geforscht, von denen im Folgenden einige dargestellt und bewertet werden sollen. Hierbei werden die gestörte DNA damage response, die Rolle des Onkogens KRAS sowie die molekularen Subtypen im Hinblick auf mögliche Behandlungen beleuchtet und neuere Entwicklungen zur Immuntherapie sowie antistromalen Therapie beschrieben.

Eine randomisierte, unverblindete, multizentrische, weltweit durchgeführte Studie der Phase III (POTOMAC-Studie) von Durvalumab und Bacillus Calmette-Guérin (BCG) verabreicht als Kombinationstherapie im Vergleich zu BCG alleine bei Patienten mit Hochrisiko-nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom (HR-NMIBC) – AB 69/18 der AUO.