Checkpoint-Inhibition

Beim Satellitensymposium von Bristol Myers Squibb im Rahmen des ESMO-Kongresses in Berlin stellten internationale Expert:innen aktuelle Fortschritte in der Immuntherapie, der KRAS-gerichteten Behandlung und der Entwicklung innovativer Wirkmechanismen vor. Der Schwerpunkt lag auf Patientengruppen, die bisher schwer ansprechbar waren - insbesondere bei niedriger PD-L1-Expression und molekular komplexen Tumoren.

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC) ist ein seltenes, jedoch hochaggressives Malignom mit ausgesprochen schlechter Prognose. Bereits bei Diagnosestellung weist etwa ein Drittel der Patient:innen Fernmetastasen auf. Klinisch präsentiert sich das ATC als rasch wachsender, schmerzloser Halsbefund, oft mit zervikalen Komplikationen. Deshalb ist eine rasche Abklärung mittels Bildgebung, histologischer und molekularpathologischer Diagnostik entscheidend. Für die Therapieplanung ist eine interdisziplinäre Fallbesprechung unerlässlich. Bei R0/R1-resektablen Tumoren wird eine Resektion ggf. mit lokaler adjuvanter Radiatio angestrebt. In metastasierten oder nicht-resektablen Fällen ist eine systemische Therapie angezeigt. Dazu gehören u.a. zielgerichtete Therapien bei Vorliegen entsprechender molekularer Alterationen (u.a. BRAF, RET, NTRK) sowie Immuntherapien wie die Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib, welche auch bei weniger spezifischem molekularem Profil eingesetzt werden könnte. Trotz begrenzter Evidenz zeigen neue Therapieansätze vielversprechende Ergebnisse. Die Behandlung sollte in spezialisierten Zentren und nach Möglichkeit im Rahmen von Studien erfolgen, da individuelle Therapieentscheidungen und rasches Handeln den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen.

Der PD-1-Inhibitor Toripalimab erweitert die Therapieoptionen in der Erstlinie des fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinoms (NPC) und des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (OSCC). In Kombination mit Chemotherapie zeigte er in klinischen Studien signifikante Vorteile im progressionsfreien Überleben (PFS) und im Gesamtüberleben (OS) – unabhängig vom PD-L1-Status [1, 2]. Beim NPC konnte Toripalimab in Kombination mit Chemotherapie das mediane PFS um 13,2 Monate verlängern – verglichen mit alleiniger Chemotherapie. Die Überlebensrate nach 5 Jahren lag bei 52% [1, 3]. Toripalimab ist zur Erstlinientherapie des NPC bereits in die internationalen ESMO-Leitlinien aufgenommen worden [4].

Kopf-Hals-Tumoren (KHT) sind eine heterogene Gruppe von aggressiven Malignomen und weltweit die sechsthäufigste Tumorentität. Plattenepithelkarzinome (HNSCC) der Mundhöhle, des Oro- und Hypopharynx sowie des Larynx sind für den Großteil der KHT ursächlich. Trotz etablierter Therapiestandards bleibt die Prognose bei lokal fortgeschrittenen (LA) und rezidivierten/metastasierten (R/M) Tumoren oft ungünstig. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Entwicklungen und klinische Perspektiven der Immuntherapie, insbesondere den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (CPI) und neue Kombinationsstrategien, die das therapeutische Spektrum erweitern könnten.

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) stellen eine heterogene Gruppe von malignen Tumoren dar, die in den letzten Jahrzehnten zunehmend mit Infektionen durch humane Papillomaviren (HPV) assoziiert werden. Besonders HPV-positiven (HPV+) Tumoren im Oropharynx kommt dabei eine wachsende epidemiologische und klinische Bedeutung zu. Trotz etablierter Therapiestandards sind Rückfälle häufig, und die Prognose variiert erheblich. Während die präventive Impfung gegen HPV-Hochrisikotypen mittlerweile für alle Jugendlichen empfohlen wird, sind zielgerichtete Therapieansätze im Setting der manifesten Krebserkrankung bislang kein Standard. Vor diesem Hintergrund rückt die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe gegen HPV zunehmend in den Fokus der onkologischen Forschung (Abb. 1). Dieser Artikel beleuchtet den aktuellen Stand und die Perspektiven der therapeutischen Impfstoffentwicklung im Kontext HPV-assoziierter Kopf-Hals-Karzinome.

Immunonkologische Therapien haben die Behandlung vieler gynäkologischer Tumoren verändert, sagt MS Direktor der Klinik für Gynäkologie und Leiter des gynäkologischen Tumorzentrums an der Charité Berlin. Im Interview spricht er über ­immunonkologische Behandlungsstrategien beim Endometrium (EC)- und Zervixkarzinom (CC) und darüber, was sich hinter dem Begriff „Time Toxicity“ verbirgt.

Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie hat sich als vielversprechende Strategie in der Behandlung des resektablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) etabliert. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) können sowohl in Kombination mit einer Chemotherapie als auch als Monotherapie eine antitumorale Immunantwort auslösen und zu einem verbesserten pathologischen Ansprechen und einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit führen. Gleichzeitig ergeben sich neue chirurgische Herausforderungen, insbesondere im Hinblick auf die Sicherheit und den Stellenwert minimal­invasiver Verfahren. Die bisherigen Daten aus großen Phase-III-Studien erlauben erste Rückschlüsse auf die onkologische und perioperative Sicherheit der anatomischen Lungenresektion im Rahmen multimodaler Behandlungskonzepte. Diese werden in der vorliegenden Übersichtsarbeit dargestellt. Eine Herausforderung bleibt jedoch die Vorhersage des Therapieansprechens und die individuelle Risikoeinschätzung.

Die Immuntherapie hat in den letzten Jahren die Therapielandschaft des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) fundamental verändert. Bei resektablen Tumoren im UICC-Stadium II-III wurde inzwischen eine Reihe von Studien zur neoadjuvanten, adjuvanten sowie perioperativen (Chemo-)Immuntherapie veröffentlicht [1-13]. Es konnte eine Überlegenheit durch Hinzunahme der Immuntherapie bezüglich des krankheits- (DFS) bzw. ereignisfreien Überlebens (EFS) und auch des Gesamtüberlebens (OS) demonstriert werden. Mit diesen ermutigenden Ergebnissen eröffnen sich neue Möglichkeiten und Herausforderungen in der interdisziplinären Therapie des NSCLC. Die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil weiterer Kombinationstherapien, u.a. mit etablierten Chemotherapeutika sowie das optimale Therapieregime sind weiterhin ein aktuelles Forschungsziel. Gegenstand dieses Artikels soll ein Überblick über die derzeitige Evidenzlage zur perioperativen Immuntherapie beim resektablen Lungenkarzinom sowie Aspekte zu Patientenselektion und derzeit geltenden klinischen Standards sein.

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung von onkologischen Erkrankungen in den letzten Jahren deutlich verbessert, können jedoch schwere immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen. Eine aktuelle prospektive Studie zeigt, dass muskuloskelettale Toxizitäten häufiger und komplexer sind als bisher angenommen.

Die lokal begrenzten, nicht-metastasierten Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) umfassen die TNM-Klassifikationen IA-IIIC. Nur Stadium I gilt als frühes Stadium mit prognostischer Bedeutung der Tumorgröße. Ab Stadium II steigt das Risiko für systemische Rezidive, weshalb in der Regel eine Kombination aus lokaler und systemischer Therapie erforderlich ist. Bei funktionell operablen Stadien (I-III) steht die radikale Operation im Vordergrund, während bei nicht-operablen Patient:innen die Strahlentherapie – konventionell fraktioniert oder stereotaktisch – als l­okale Therapiemaßnahme eingesetzt wird. Multimodale Konzepte kombinieren lokale und systemische Therapieansätze, um die Heilungschancen zu verbessern und die Langzeitprognose zu optimieren.

Die neuesten Entwicklungen der Melanomtherapie sind beeindruckend. Langzeitdaten mit einem medianen Überleben von 6,5 Jahren bis hin zu vielversprechenden neoadjuvanten Ansätzen, die bei 60% der Patient:innen eine adjuvante Therapie überflüssig machen. Für einige Patientengruppen besteht jedoch nach wie vor großer Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. Der Experte Prof. Dr. Bastian Schilling, Frankfurt, erklärt im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE, warum Tumoren manchmal erst einmal „drinbleiben“ sollten und welche Hoffnungen er in neue Vakzinierungskonzepte setzt.

Der PD-L1-Inhibitor Avelumab ist bei Erkrankten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (mUC) als Erstlinien-Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie zugelassen. Die multizentrische, retrospektive „JAVEMACS chart review study“ aus Japan evaluierte auf der Basis von Patientenakten in verschiedenen Subgruppenanalysen, welche Zweitlinien(2L)-Therapie nach einer Erhaltungstherapie mit Avelumab im Praxisalltag besonders häufig eingesetzt wird und welche Sequenz mit den besten Outcomes einherging. Die Daten, die für die Sequenz Platin-basierte Erstlinientherapie gefolgt von Erstlinien-Erhaltung mit Avelumab gefolgt von 2L Enfortumab vedotin (EV) sprechen, wurden bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 vorgestellt (1).

Immunonkologische Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren werden bereits erfolgreich bei Erkrankten mit metastasiertem Kolonkarzinom und defizienter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) bzw. hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) eingesetzt. Nun konnte die randomisierte Phase-III-Studie Alliance A021502 (ATOMIC) erstmals einen relevanten Nutzen der Checkpoint-Inhibition mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab im adjuvanten Setting ergänzend zu einer Standard-Chemotherapie mit mFOLFOX6 nachweisen. Prof. Frank A. Sinicrope von der Mayo Clinic in Rochester, MN, USA, stellte die potenziell praxisverändernden Daten im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 in der Plenary Session als Late Breaking Abstract vor (1).

Eine Erstlinientherapie mit dem Anti-Trop2- Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab govitecan (Sg) in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab verbessert bei Erkrankten mit unresezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, PD-L1-positivem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) das progressionsfreie Überleben gegenüber dem Therapiestandard Chemotherapie plus Pembrolizumab signifikant und klinisch relevant. Das zeigen die primären Daten der Phase-III-Studie ASCENT-04/KEYNOTE-D19, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 als Late Breaking Abstract vorgestellt wurden (1). Die Ergebnisse gelten als praxisverändernd. Von der neuen Kombinationstherapie könnten zukünftig rund 40% der Patient:innen mit fortgeschrittenem TNBC profitieren, die PD-L1-positive Tumoren mit einem Combined Positive Score (CPS) von ≥ 10 aufweisen (2).

Der Multitarget-Tyrosinkinase-Inhibitor (mTKI) Cabozantinib stellt in verschiedenen onkologischen Indikationen eine etablierte, leitliniengerechte Therapieoption dar: Er ist zugelassen für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (aRCC), des hepatozellulären Karzinoms (HCC) sowie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) [1]^#. Auf dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO GU 2025) in San Francisco wurde der finale Datenschnitt der multizentrischen, offenen und randomisierten Phase-III-Studie CheckMate-9ER präsentiert. Mit einem medianen Follow-up von 67,6 Monaten liefert die Studie Langzeitdaten zur Kombination aus Cabozantinib und dem Immuncheckpoint-Inhibitor (CPI) Nivolumab in der Erstlinientherapie des aRCC [2]. Die Phase-III-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der mTKI-CPI-Kombination im Vergleich zu einer Monotherapie mit dem mTKI Sunitinib.

Auch wenn das Konzept wegweisend ist, profitieren nicht alle Patient:innen gleichermaßen von einer Checkpoint-Immuntherapie. Neben Biomarkern, Tumormutationslast (TMB) und defizienter Mismatch-Reparatur/hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) wirken auch vorausgegangene Antibiose und das Mikrobiom auf das Geschehen ein.

In der Februar-Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE steht eine besondere Altersgruppe im Fokus: Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene (children, adolescents and young adults, CAYAs). Diese Altersgruppe erfordert bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen eine spezifische Betrachtung, da sich neben den Krankheitsentitäten auch die Pharmakokinetik, der Stoffwechsel sowie Organfunktionen teils deutlich von denen Erwachsener unterscheiden.

Explorative Analysen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 und der Tempus-Datenbank zeigen deutliche Unterschiede der NECTIN4- und HER2-RNA-Expression in molekularen Subtypen des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms (aUC) und muskelinvasiven Blasenkarzinoms (MIBC). Besonders luminale Subtypen weisen eine hohe Expression auf. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In der ADRIATIC-Studie, die auf dem ESMO-Kongress 2024 vorgestellt wurde, zeigte Durvalumab unabhängig von einer kombinierten Chemoradiotherapie (cCRT) und einer prophylaktischen kranialen Bestrahlung (PCI) klare Vorteile gegenüber Placebo bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (LS-SCLC) und untermauert seine Rolle als neuer Behandlungsstandard (1).

Die Checkpoint-Inhibitor-basierte Systemtherapie stellt derzeit den Standard der Erstlinientherapie von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ohne therapierbare genetische Alterationen dar. Im März 2024 wurde eine aktualisierte Version (3.0) der S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ veröffentlicht. Änderungen gab es auch zur palliativen Immuntherapie, über die wir mit Frau Dr. Cornelia Kropf-Sanchen vom Universitätsklinikum Ulm sprachen.