Checkpoint-Inhibition

Die adjuvante Behandlung mit der individualisierten Neoantigen-Therapie Intismeran Autogene kombiniert mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab führt bei Patient:innen mit vollständig reseziertem Hochrisiko-Melanom im Stadium IIB bis IV zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung der rezidivfreien sowie der fernmetastasenfreien Überlebensrate im Vergleich zu Pembrolizumab allein. Das sind Zwischenergebnisse der Phase-III-Studie INTerpath001, die Prof. Georgina V. Long, Melanoma Institute Australia, Australien, bei der Jahresstagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2026 im Presidential Symposium I als Late Breaking Abstract vorstellte [1]. Die Daten seien „ein enormer Schritt vorwärts“ im Hinblick auf eine personalisierte Krebstherapie, sagte die Expertin.

Enfortumab vedotin (EV), ein gegen Nectin-4 gerichtetes Antikörper-Toxin-Konjugat (ADC), in Kombination mit Pembrolizumab ist derzeit die bevorzugte Erstlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom. In höheren Therapielinien hat sich ein weiteres ADC, das gegen TROP2 gerichtete Sacituzumab govitecan, in Monotherapie oder in Kombination mit EV oder Pembrolizumab als wirksam erwiesen. In der Phase-Ib-Studie TROPHY-U-01 werden verschiedene Kombinationen in der Erstlinie erprobt.

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren hat die Behandlung vor allem von fortgeschrittenen malignen Tumoren revolutioniert. Der Frage, ob die Behandlung tatsächlich so lange erfolgen muss, wie es durch die jeweiligen Zulassungsstudien und -texte vorgegeben ist, widmete sich die industrieunabhängige französische Phase-III-Studie MOIO, die Gwenaelle Gravis, Marseille, beim ESMO-Kongress in Madrid vorstellte.

Erkrankte mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC) haben trotz neoadjuvanter Behandlung ein hohes Rezidivrisiko. In der jüngst publizierten Phase-III-Studie KEYNOTE-B15/EV-304 hatte die Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab-Vedotin und dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (EV/Pembro) gegenüber einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin (Cis/Gem) bei Cisplatin-geeigneten Erkrankten mit MIBC zu signifikant besseren Ergebnissen in überlebensrelevanten Endpunkten geführt [1]. Eine auf dem Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellte Analyse zu Patient-Reported-Outcomes (PRO) ergab, dass sich beide Behandlungsarme in puncto gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) kaum unterschieden [2].

Das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) ist durch ein hochaggressives Wachstums- und Metastasierungsverhalten gekennzeichnet. Bei Erkrankungen, die nicht mehr lokal behandelbar sind – immer noch die Mehrheit der Patient:innen mit SCLC – sind systemische Therapieoptionen entscheidend. Gleichzeitig zeichnen sich in den letzten Jahren auch deutliche Fortschritte in der Therapie ab wie durch die Etablierung immunonkologischer Strategien in der Erstlinie des „Extensive Disease“ (ED-SCLC), der Konsolidierung mit Durvalumab nach Radiochemotherapie im „Limited Disease“ (LD-SCLC), oder auch durch wichtige Neuerungen in der Zweitlinie. Die vorliegende CME-Fortbildung soll ein praxisnahes Update beim SCLC zur stadiengerechten Therapiewahl, zu Erst- und Zweitlinien-Therapieoptionen sowie ihrer Einordnung in der klinischen Praxis bieten.

Krebsdiagnosen während einer Schwangerschaft sind selten, aber für die betroffenen Frauen zunächst ein großer Schock. Welche Herausforderungen damit für die behandelnden Ärzt:innen einhergehen, erläutert Prof. Dr. Inken Hilgendorf, stellvertretende Klinikdirektorin und Sektionsleitung Stammzelltransplantation der Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie am Universitätsklinikum Jena, im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Beim resektablen Melanom hat sich die präoperative Immuntherapie mit oder ohne anschließende Gabe von Checkpoint-Inhibitoren (CPI) nach dem Eingriff dem adjuvanten Therapieansatz in zwei Studien als überlegen erwiesen.

Eine randomisierte, doppelblinde klinische Prüfung der Phase III mit Belzutifan + Zanzalintinib im Vergleich zu Belzutifan + Placebo bei Patienten mit forgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), deren Erkrankung sowohl unter PD-1/L1- als auch unter VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie, die sequenziell oder in Kombination verabreicht wurde, fortgeschritten ist (LITESPARK-034) – Studie AN 72/25 der AUO.

In den letzten Jahrzehnten hat die Immuntherapie die Behandlung maligner Erkrankungen revolutioniert. Insbesondere beim Melanom, aber auch beim Bronchialkarzinom, werden immunonkologisch (IO) Verläufe mit tiefem und anhaltendem Ansprechen erreicht. Eingesetzt zur IO-Therapie werden Antikörper gegen PD-1 (programmierter Zelltod 1) oder PD-L1 (programmierter Zelltod-Ligand 1) sowie CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein-4). Auch für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt ein IO-Regime bei metastasierter Erkrankung oder nicht ­lokal therapierbaren Leberherden die empfohlene Erstlinientherapie dar [1]. Im Vergleich zu Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) konnte das Gesamtüberleben (OS) durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) nahezu verdoppelt werden. Seit 2020 wurden 3 ICI-Regime in Deutschland zugelassen. Alle 3 Regime werden in der aktuellen Konsultationsfassung der S3-Leitlinie zur Therapie des HCC in der Erstlinie empfohlen [1]. In der vorliegenden Zusammenfassung werden die 3 Zulassungsstudien IMbrave150, HIMALAYA und CheckMate 9DW sowie bestätigende Ergebnisse aus der Routineversorgung und darauf aufbauende differenzierte Therapieentscheidungen in der klinischen Praxis diskutiert.

Mit der Einführung der perioperativen Immunchemotherapie hat sich für die Behandlung der frühen Stadien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ein Paradigmenwechsel ergeben. Die Resektion ist in der Behandlung des resektablen NSCLC der Goldstand der kurativ intendierten Therapie. Auch der Platin-basierten Chemotherapie kommt weiterhin ein hoher Stellenwert zu. Der konsistente Nutzen der perioperativen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren plus Platin-haltiger Chemotherapie, der zur Zulassung von bisher 4 Checkpoint-Inhibitoren für diese Indikation geführt hat, macht die Immuntherapie zu einer wichtigen Therapiesäule für Patient:innen mit resektablen Tumoren und hohem Rezidivrisiko [1-4]. Lesen Sie in dieser CME-Publikation, welche Ergebnisse in den Zulassungsstudien mit den Checkpoint-Inhibitoren im neoadjuvanten und perioperativen Setting beim resektablen NSCLC erreicht wurden und wo Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Therapieoptionen bestehen.

Das metastasierte, nicht-klarzellige Nierenzellkarzinom (nccRCC) macht etwa 25% aller RCC aus und umfasst mehr als 20 histologisch und molekular definierte Subtypen. Aufgrund des historischen Ausschlusses dieser Patient:innen aus prospektiven Studien bleibt die Evidenzgrundlage für die Systemtherapie begrenzt; Leitlinien empfehlen daher eine Therapiestrategie analog zum klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC). Die Studien SUNNIFORECAST, KEYNOTE-B61 und CheckMate-920 konnten zuletzt die Wirksamkeit Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-basierter Regimes in einem reinen nccRCC-Kollektiv nachweisen, wobei der PD-L1-Status ein potenziell relevanter prädiktiver Biomarker zu sein scheint.

Aktuelle Daten zeigen, dass Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab das Langzeitüberleben bei Magen-, Gallengangs- und kolorektalen Karzinomen verbessern. Sie finden zunehmend Eingang in die klinische Routine. Im Fokus eines Symposiums anlässlich des diesjährigen ESMO-GI stand auch der Stellenwert des Biomarkers PD-L1 und der Mikrosatelliteninstabilität für die Therapieentscheidung.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sowie BRAF- und MEK-Inhibitoren stellen aktuell den Therapiestandard für Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom dar [1-3]. Insbesondere die Behandlung mit ICI kann zu langanhaltendem und dauerhaftem Therapieansprechen führen. Allerdings entwickeln 40-50% der Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom unter anti-PD-1-basierter Immun-Checkpoint-Inhibition eine Krankheitsprogression. Die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab mit dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib zeigte in der Phase-II-Studie LEAP-004 klinische Aktivität im anti-PD-1-refraktären Setting. Ergänzend liefern aktuelle Real-World-Daten aus einer multizentrischen Analyse der Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG) wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombination im klinischen Alltag. Der vorliegende Beitrag fasst die aktuelle Evidenz zusammen und ordnet den möglichen Stellenwert der Kombination aus Anti-PD-1-Antikörper + Lenvatinib in der Therapiesequenz des fortgeschrittenen Melanoms ein.

Das Akrolentiginöse Melanom (ALM) ist ein seltener, aber bedeutsamer Subtyp kutaner Melanome (CM), der sich in klinischer Erscheinung, Prognose und Therapieansprechen grundlegend von anderen Typen unterscheidet. Insbesondere die immunsuppressiven Eigenschaften des Tumors und seiner Umgebung können die Wirkung einer Checkpoint-Inhibition (CPI) einschränken und führen so zu schlechteren Ansprechraten im Vergleich zu den anderen kutanen Melanomsubtypen. Mithilfe zellbasierter Therapien, die die Immunevasion des Tumors umgehen, könnten den Patient:innen in Zukunft neue Behandlungsoptionen mit verbesserten Ansprechraten zur Verfügung stehen.

Die kürzlich erfolgte Zulassung der ersten immunonkologischen perioperativen Therapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab in Kombination mit FLOT (5-Fluorouracil (5-FU), Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) und anschließender adjuvanter Durvalumab-Monotherapie läutete einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von Patient:innen mit resezierbaren Adenokarzinomen des Magens (GC) und des gastroösophagealen Übergangs (GEJC) ein [1]. In der MATTERHORN-Studie verbesserte Durvalumab + FLOT vs. Placebo + FLOT signifikant das Überleben und das Ansprechen bei vergleich­barem Einfluss auf die Lebensqualität [2-4].

Neue Medikamente werden auf Basis von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zugelassen. Allerdings entspricht die Patientenpopulation meist nicht dem Behandlungsalltag. So werden beispielsweise Erkrankte mit schlechtem Allgemeinzustand oder Komorbiditäten ausgeschlossen. Dadurch fehlen RCT wichtige Informationen, die jedoch durch Real-World-Studien (RWS) generiert werden können. Diese ergänzen RCT mit Resultaten aus der klinischen Praxis, wobei die methodische Qualität und mögliche Limitationen der RWS bedacht werden müssen [1]. Mehrere vergleichende RWS mit Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit geben derzeit Hinweise für einen günstigen Verlauf einer ED-SCLC (kleinzelliges Lungenkarzinom im Stadium Extensive Disease)-Therapie mit dem PD-L1 (programmed cell death-ligand 1)-Inhibitor Durvalumab als Erstlinientherapie von Beginn der Induktion an [2-4].

PD-(L)1-basierte Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit einer Chemotherapie bilden die Standard-Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithelkarzinom-Histologie, doch sind die Outcomes hinsichtlich des Überlebens ungünstiger als beim Adenokarzinom-NSCLC (1). Nun könnte mit dem bispezifischen Antikörper Ivonescimab, der neben dem Immuncheckpoint PD-1 auch den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) adressiert und damit Immuntherapie und antiangiogene Therapie verbindet, ein neues Kapitel aufgeschlagen werden. Dr. Shung Lu vom Shanghai Chest Hospital, Jiao Tong University, Shanghai, China, präsentierte bei der Jahrestagung der American Society of Medical Oncology (ASCO) 2026 die Überlebensdaten der chinesischen Phase-III-Studie HARMONi-6, die einen zukünftigen neuen Behandlungsstandard für NSCLC-Plattenepithelkarzinome andeuten (2). Wirksamkeitsdaten für eine globale Population von Erkrankten aus der Studie HARMONi-3 stehen allerdings noch aus.

Beim primär fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom (EC) ist eine Erstlinientherapie mit der Kombination aus Chemotherapie und Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) alleiniger Chemotherapie überlegen. So verlängerte der ICI Dostarlimab zusammen mit Carboplatin/Paclitaxel in diesem Setting das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) gegenüber Placebo plus Carboplatin/Paclitaxel, mit besonderen Überlebensvorteilen und verbesserter Lebensqualität für die Population mit Defizienz der Mismatch-Reparatur (dMMR) bzw. hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) [1, 2]. Eine bei dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 vorgestellte 4-Jahresanalyse der Phase-III-Studie RUBY (NCT03981796) bestätigte für diese Patientinnen erneut anhaltende Remissionen und Langzeitüberleben – mit hohem kurativem Potenzial, bestätigt durch ein sogenanntes Mixture Cure Model [3].

Der Immuncheckpoint-Inhibitor Durvalumab ist beim NSCLC in unterschiedlichen Krankheitsstadien Bestandteil etablierter Behandlungskonzepte [1, 2]. Im Stadium IV zeigte er in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie (CT) auch bei Vorliegen von Risikomutationen in KRAS langfristig positive Effekte auf das Gesamtüberleben (OS) [3]. Beim inoperablen NSCLC im Stadium III kann Durvalumab als Konsolidierungstherapie nach Radio-CT (RCT) eine Chance auf Kuration bieten [4]. In der perioperativen Therapie des resezierbaren NSCLC (Stadium IIA - IIIB (N2)) unterstreicht Durvalumab außerdem das kurative Potenzial einer frühen Immunonkologika (IO)-basierten Behandlung [5].

Adjuvant, neoadjuvant, perioperativ – was ist die beste immuntherapeutische Strategie für Patient:innen mit NSCLC? Ein Onkologe gab auf dem diesjährigen DGIM-Kongress einen Überblick über aktuelle Erkenntnisse.