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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. September 2016 Adjuvante Studie beim muskelinvasiven Hochrisiko-Blasenkarzinom

H. Rexer, Prof. Dr. M. Retz, Univ.-Prof. P. Albers, Geschäftsstelle der AUO.

Offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie zu Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) versus Beobachtung als adjuvante Therapie für PD-L1-selektierte Patienten mit muskelinvasivem Hochrisiko-Blasenkarzinom nach Zystektomie (IMvigor010) – Studie AB 53/15 der AUO.
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Patienten mit einem muskelinvasiven Blasenkarzinom erleiden trotz einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie zu ca. 50% innerhalb von 2 Jahren nach Zystektomie ein lokales Rezidiv oder Fernmetastasen. Derzeit ist die Standardtherapie in dieser Indikation eine Cisplatin-basierte Chemotherapie für Patienten, die für diese Therapie geeignet sind. Für Patienten, die bereits eine neoadjuvante Therapie erhielten und postoperativ weiterhin ein hohes Risiko für Metastasen aufweisen oder Patienten, die nicht für eine Cisplatin-haltige Therapie geeignet sind oder diese ablehnen, gibt es derzeit keine Leitlinien-empfohlene Therapieoption. Mit der vorliegenden Studie soll ein neuer Therapieansatz, die Gabe von Atezolizumab, in dieser Indikation geprüft werden.

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und B7.1 auf der Oberfläche von T-Zellen hemmt. Normalerweise sorgen diese Interaktionen für eine Inaktivierung von Immunzellen. Durch die Hemmung der Interaktionen von PD-L1 mit PD-1 und B7.1 werden die T-Zellen aktiviert und somit eine tumorspezifische Immunantwort möglich. Vorherige Studien mit Atezolizumab beim Urothelkarzinom der Blase zeigten vielversprechende Ergebnisse.

Primärer Endpunkt dieser Studie ist das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben (OS), krankheitsspezifisches Überleben (DSS), metastastenfreies Überleben (DMSF), klinisches Sicherheitsprofil, Pharmakokinetik sowie die Lebensqualität. Hierfür werden die Patienten stratifiziert in 2 Studienarme randomisiert: Während die Patienten des einen Arms einer Beobachtung unterzogen werden, erhalten die Patienten im Prüfarm eine Therapie mit 1.200 mg Atezolizumab, intravenös verabreicht. Die Therapie erfolgt alle 3 Wochen und wird über 16 Zyklen bzw. 1 Jahr fortgeführt. Die Patienten beider Studienarme werden bis zum Fortschreiten der Erkrankung nachbeobachtet; eine Therapie bei Progress ist nicht definiert, so dass die Patienten bei nachgewiesenem Progress nach Standard z.B. chemotherapiert werden können.

Insgesamt sollen in diese offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie ca. 440 Patienten innerhalb von 24 Monaten in den Zentren der teilnehmenden Länder eingeschlossen werden, davon ca. 25 in Deutschland. Die in Deutschland beteiligten Zentren finden Sie in Abbildung 1. Für Zuweisung von Patienten in die Studie kontaktieren Sie bitte direkt ein nahegelegenes Studienzentrum, die Kontaktdaten sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Für die Überprüfung der Eignung eines potentiellen Patienten gleichen Sie bitte folgende Ein- und Ausschlusskriterien ab.
 

Tab. 1: Kontaktdaten der Studienzentren.
Tab. 1: Kontaktdaten der Studienzentren.


Einschlusskriterien
- Histologisch oder zytologisch gesichertes muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase, PD-L1-positiv (IHC 2+ oder 3+)
- TNM-Klassifikation des Zystektomie-präparates
      - mit vorheriger neoadjuvanter Chemotherapie: ypT2-T4a ODER ypN+
      - ohne vorherige neoadjuvante Chemotherapie: pT3-T4a ODER pN+
- Erfolgte R0-Zystektomie mit Lymphadenektomie
- Patienten ohne vorherige neoadjuvante Chemotherapie sowie Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie abgelehnt haben oder für eine Cisplatin-Therapie nicht in Frage kommen („Cis-unfit“)
- Vorhandene Formalin-fixierte und Paraffin-eingebettet Tumorblöcke aus der Zystektomie oder zumindest 15 ungefärbte Schnitte zur Prüfung der PD-L1-Expression sowie Bereitstellung des Pathologiebefunds
- MIBC mit PD-L1 IHC von IC2/3 in Zentrallaborbestimmung
- In Bezug auf Metastasen und Residualtumoren negatives CT/MRT von Becken, Abdomen und Thorax innerhalb der letzte 4 Wochen vor Randomisierung
- Vollständige Genesung von der Zystektomie innerhalb von 12 Wochen nach Operation
- ECOG Performance Status 0-2
- Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
- Adäquate hämatologische und Organfunktionen
- Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zu adäquater Kontrazeption

Ausschlusskriterien
- Jegliche Antikrebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studientherapie
- Adjuvante Chemotherapie oder Strahlentherapie des Urothelkarzinoms nach Zystektomie
- Therapie mit jeglicher anderer Prüftherapie oder Teilnahme an anderer Studie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss
- Andere Tumorerkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor Studientherapie mit Ausnahme von
      - Tumoren mit niedrigem Metasta-sierungs- oder Sterberisiko und mit erwartetem kurativen Ausgang (z.B. adäquat behandeltes Carcinoma in situ der Zervix, Basal- oder Schuppenzellkarzinom der Haut)
      - lokalisiertem Prostatakarzinom, das in kurativer Absicht therapiert wurde und ohne PSA-Rezidiv ist
      - Inzidentelles Prostatakarzinom mit niedrigem Progressionsrisiko (cT1-cT1a, Gleason ≤6), das unbehandelt ist (Active Surveillance)
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Anamnese von schweren allergischen, anaphylaktischen oder hypersensitiven Reaktionen auf humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in chinesischen Hamsterovarien produziert wurden oder gegen Bestandteile von Atezolizumab
- Anamnese von Autoimmunerkrankungen sowie bestimmter Lungenerkrankungen (s. Protokoll)
- Positiver HIV-Test, aktive Hepatitis B, C oder aktive Tuberkulose
- Vorherige Therapie mit CD137-Agonisten, anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Präparaten
- Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.

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