Venetoclax | Beiträge ab Seite 2

Eine Real-World-Studie zur Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bzw. des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) auf der Basis von retrospektiven Patientendaten verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationsbehandlung aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab mit einer Behandlung mit kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi), die nahezu ausschließlich als Monotherapie verabreicht wurden. Für die Kombinationsbehandlung ergaben sich in der realen Welt Hinweise auf klinische Vorteile in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 zu hören war.

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation Acalabrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (± dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab) verlängert signifikant die progressionsfreie Zeit von Erkrankten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gegenüber klassischen Chemoimmuntherapien (CIT). Das ist das Ergebnis der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie AMPLIFY, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellt wurde (1). Auch bei anderen Wirksamkeitsendpunkten war die Acalabrutinib-basierte Therapie CIT überlegen. AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die Venetoclax in Kombination mit einem BTKi der zweiten Generation prüft.

Die Behandlungslandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist im Erstliniensetting durch chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien geprägt, die die Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab abgelöst haben. So konnte die Phase-III-Studie GAIA/CLL13 ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für zeitlich limitierte Behandlungen mit den Regimen Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib (GIV) im Vergleich CIT und Venetoclax-Rituximab (RV) zeigen (1). Bisher fehlte allerdings ein direkter Vergleich der Venetoclax-Behandlungsschemata im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Eine geplante Analyse vom Patient Reported Outcomes (PRO) aus der GAIA/CLL13-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2024) vorgestellt wurde (2), füllte nun die Wissenslücke.

Die Verfügbarkeit des oralen BCL-2-Inhibitors Venetoclax ist seit dem 1. Dezember 2024 erweitert worden, sodass neben allen bisher verfügbaren Packungsgrößen nun auch eine Quartalspackung angeboten wird. Dies eröffnet neue Möglichkeiten hinsichtlich der therapeutischen Flexibilität und trägt zu einer zeitlichen sowie finanziellen Entlastung der Patient:innen bei. Die neue Quartalspackung ermöglicht behandelnden Ärztinnen und Ärzten eine größere therapeutische Flexibilität bei gleichzeitig verringertem administrativen Aufwand. Zudem trägt sie zu einer zeitlichen und finanziellen Entlastung der Patient:innen bei.

Sowohl Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax (I+V) als auch Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (V+G) sind in der Europäischen Union als zeitlich befristete Behandlungen für erwachsene Patient:innen mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Der Vergleich der Wirksamkeit dieser Behandlungen ist für die klinische Praxis durchaus von Interesse, aber leider gibt es derzeit keine direkten klinischen Studien zum Vergleich dieser Schemata, besonders auch für Patient:innen mit Komorbiditäten. Eine während der EHA-Tagung 2024 vorgestellte Studie widmete sich der Bewertung der relativen Wirksamkeit von I+V mit fester Dauer und V+G mit fester Dauer bei zuvor unbehandelten erwachsenen CLL-Patient:innen mit Komorbiditäten (1).

6 Jahre nach Randomisierung profitieren therapienaive Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) weiterhin von der zeitlich begrenzten Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab. Eine kürzlich in „Blood“ veröffentlichte Langzeitanalyse der Phase-III-Studie CLL14 zeigt, dass auch Patient:innen mit unmutiertem IGHV-Status von verlängerten progressions- und therapiefreien Zeiten profitieren. Zudem ist die Kombinationstherapie auch im Hinblick auf den berichteten Therapieerfolg (Patient Reported Outcome, PRO) der Chemoimmuntherapie signifikant überlegen (1).

Die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) hat kürzlich eine aktualisierte Version ihrer Leitlinie zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) veröffentlicht (1). Das Expertengremium spricht sich dafür aus, in der Erstlinie bei der Entscheidung zwischen einer zeitlich begrenzten und einer kontinuierlichen Behandlung dem zeitlich begrenzten Ansatz den Vorzug zu geben. Im aktualisierten Therapiealgorithmus ist Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab in der Mehrheit der Patientengruppen an erster Stelle empfohlen.

Bei der Behandlung der symptomatischen chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist der Einsatz zielgerichteter Substanzen wie BCL2- und Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren heute Standard. Noch laufen randomisierte Studien, die ihre zeitlich befristete mit der kontinuierlichen Gabe vergleichen. Wie effektiv zeitlich befristete zielgerichtete Regime als Erstlinientherapie wirken und wie lange die Wirkung anhält, untersuchte eine beim EHA präsentierte Meta-Analyse. Als Maß für die Effektivität diente der Zeitraum, bis eine weitere Therapie nötig wurde (1).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine seltene, aber sehr aggressive Erkrankung, die hauptsächlich Ältere betrifft. Nun ist bundesweit eine Studie angelaufen, in der eine neue Dreifach-Medikamentenkombination untersucht wird, die für die Betroffenen weniger belastend ist als herkömmliche Chemotherapien. In Vorstudien konnte bereits die positive Wirkung der einzelnen Substanzen und der Kombination zweier Medikamente nachgewiesen werden. Ziel der DECIDER-2-Studie ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser neuen Dreifachtherapie zu testen. Die Studie wird vom Universitätsklinikum Freiburg geleitet, an über 30 Studienzentren in Deutschland durchgeführt und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Interessierte Patient:innen können sich für eine Teilnahme melden.

In der Studie Phase-II-Studie CAPTIVATE wurde die Wirksamkeit von Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax (Ibr+Ven) als rein orale und zeitlich begrenzte CLL-Erstlinientherapie untersucht. Die Ergebnisse wurden auf den diesjährigen Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sowie der European Hematology Association (EHA) präsentiert (1).

Bei der Behandlung der symptomatischen chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist der Einsatz zielgerichteter Substanzen wie BCL2- und Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren heute Standard. Noch laufen randomisierte Studien, die ihre zeitlich befristete mit der kontinuierlichen Gabe vergleichen. Wie effektiv zeitlich befristete zielgerichtete Regime als Erstlinientherapie wirken und wie lange die Wirkung anhält, untersuchte eine beim EHA präsentierte Meta-Analyse. Als Maß für die Effektivität diente der Zeitraum, bis eine weitere Therapie nötig wurde (1).

Die Erstlinientherapie von Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) wird heute durch chemotherapiefreie Behandlungsregime aus Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax geprägt, die ggf. mit einem Anti-CD20-Antikörper kombiniert werden. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 wurden erstmals Phase-II-Studiendaten zu einem chemotherapiefreien Dreifach-Kombinationsregime im Erstliniensetting gezeigt, bei dem anstelle der üblichen kovalenten BTKi der nicht-kovalente BTKi Pirtobrutinib eingesetzt wurde. Mit dem Dreierregime aus Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab wurden erstaunlich hohe Raten an MRD-Negativität erreicht, wie Prof. Dr. Nitin Jain, Houston, TX, USA, beim EHA-Meeting berichtete (1).

Sowohl Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax (I+V) als auch Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (V+G) sind in der Europäischen Union als zeitlich befristete Behandlungen für erwachsene Patient:innen mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Der Vergleich der Wirksamkeit dieser Behandlungen ist für die klinische Praxis durchaus von Interesse, aber leider gibt es derzeit keine direkten klinischen Studien zum Vergleich dieser Schemata, besonders auch für Patient:innen mit Komorbiditäten. Eine während der EHA-Tagung 2024 vorgestellte Studie widmete sich der Bewertung der relativen Wirksamkeit von I+V mit fester Dauer und V+G mit fester Dauer bei zuvor unbehandelten erwachsenen CLL-Patient:innen mit Komorbiditäten (1).

Die Kombination aus dem oralen, selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie Azacitidin ist Behandlungsstandard für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden die Ergebnisse der Phase-Ib-Studie M15-531 vorgestellt, die eine hohe Wirksamkeit der Kombination auch bei behandlungsnaiven Erkrankten mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (HR-MDS) zeigen. Die Venetoclax-basierte Therapie könnte den Betroffenen im Falle eines Ansprechens den Weg zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) ebnen und damit einen Beitrag zu deren Heilung leisten (2).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurden im Dezember 2023 Langzeitdaten der internationalen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie GLOW sowie der internationalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie CAPTIVATE vorgestellt (1, 2). Ziel der Studien war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib plus Venetoclax als rein orale und zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) zu untersuchen.

Etwa 6-10% aller akuten myeloischen Leukämien (AML) tragen eine Mutation im Gen für die Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), für die eine Kombination des IDH1-Inhibitors Ivosidenib mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) zugelassen ist. Eine Real-World-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde, zeigt, dass sie der Kombination aus Venetoclax und HMA überlegen ist (1).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Die primäre Endpunktanalyse der GAIA-Studie ergab für Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und GV + Ibrutinib (GIV) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie (CIT) überlegene Raten beim progressionsfreien Überleben (PFS) und bei nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) bei Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (1). Während des ASH-Kongresses 2023 wurde eine Analyse der Nachbeobachtung dieser Studie vorgestellt, in der die Ergebnisse der Venetoclax (Ven)-haltigen Arme verglichen und die NGS-basierten MRD-Ergebnisse analysiert wurden (2).

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax ist in der EU bereits als orale und zeitlich begrenzte Therapie (3 Zyklen Ibrutinib, 12 Zyklen Ibrutinib + Venetoclax) der therapienaiven chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen – basierend auf den Daten der Phase-III-Studie GLOW, in der Ibrutinib + Venetoclax seine Überlegenheit gegenüber Chlorambucil + Obinutuzumab hatte zeigen können (1). In einer aktuellen Analyse der Phase-III-Studie FLAIR konnte sich Ibrutinib + Venetoclax nun auch gegen die Chemoimmuntherapie aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) behaupten, und zwar in einem Setting, bei dem die Therapiedauer individuell anhand der messbaren Resterkrankung (MRD) gesteuert wird (2). Die Daten, die eines der Highlights bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 darstellten, etablieren einen neuen Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie geeigneter CLL-Patient:innen.