Venetoclax | Beiträge ab Seite 7

Einen Ausblick auf die nächsten Jahre in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) gab Kenneth C. Anderson, Boston, USA, in seiner Keynote-Lecture. Er betonte die Fortschritte, die durch zielgerichtete Behandlung des MM im Knochenmarkmilieu durch Proteasom-Inhibitoren, immun-modulierende Substanzen (IMiDs), Histondeacetylase-Inhibitoren und monoklonale Antikörper gemacht wurden. Aufgrund dieser Erfolge ließen sich nun neue Therapiemethoden entwickeln, die auf der Kombination verschiedener Therapien basierten und deren Ziel ein progressionsfreies Überleben und eine potentielle Heilung des MM sei, so seine Einschätzung.

Ab der Zweitlinie kann bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) erstmals auch ein chemotherapiefreies Schema eingesetzt werden. Die europäische Kommission hatte die Zulassung für Venetoclax (Venclyxto^®) in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (VenR) zum 31.10.2018 erweitert, nachdem das Schema in der MURANO-Studie im Vergleich zur Standard-Chemotherapie das Progressionsrisiko stark reduziert und das Gesamtüberleben (OS) verlängert hatte. Besonders tiefe Remissionen machen es nun möglich, die Patienten risikoadaptiert und zeitlich begrenzt zu behandeln.

Die auf dem POMME-med-Workshop in München vorgestellten Highlights des ASH-Kongresses 2018 zu Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) verdeutlichen eine insgesamt sehr positive Entwicklung in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Bei CML-Patienten zeigten sich nach dem Absetzen einer Therapie aus Nilotinib + pegyliertem (PEG)-Interferon-alpha 2b gute Remissionsraten (1). Der allosterische Inhibitor Asciminib bietet eine neue Behandlungsperspektive für ansonsten TKI-resistente/-intolerante CML-Patienten (2). Auf der Basis der Alliance- und iLLUMINATE-Studien bietet es sich an, für ältere oder unfitte CLL-Patienten künftig eine Primärtherapie mit Ibrutinib zu favorisieren (3, 4). Eine Kombinationstherapie aus Venetoclax + Rituximab bietet das Potential einer neuen Standardbehandlung in der Zweitlinie der CLL-Behandlung.

Für viele Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) besteht erstmals die Aussicht, chemotherapiefrei und mit zeitlich begrenzter Behandlung langfristig krankheitsfrei zu bleiben.

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

In der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) wird seit 20 Jahren ein permanenter Fortschritt verzeichnet. Über die wichtigsten Erfolge der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), aktuelle Studiendaten zur CLL-Therapie mit Obinutuzumab und das Potential neuer Kombinationstherapien mit dem Typ-II-Anti-CD20-Antikörper haben wir mit Herrn Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor Klink I für Innere Medizin der Universitätsklinik Köln und Leiter der DCLLSG gesprochen.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Die weit über 20.000 Teilnehmer, die die 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH) besuchten, wurden in Atlanta von Schnee und eisigen Temperaturen überrascht. Das Kongressprogramm überzeugte dagegen wie gewohnt mit zahlreichen Oral Abstracts und Education Sessions, unzähligen Postern und Late Breaking Abstracts.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Das Mantelzell-Lymphom, das zu den Non-Hodgkin-Lymphomen gehört, ist durch einen häufig aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Weitere Therapiemöglichkeiten werden dringend benötigt. Neue molekulare Ansätze in Kombination mit Chemotherapie geben Anlass zur Hoffnung, dass auch das Mantelzell-Lymphom in eine chronische Krankheit mit langen Remissionszeiten überführt werden kann, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Auf dem ASH 2016 in San Diego und dem EHA 2017 in Madrid wurden Daten zu neuen Kombinationstherapien sowie neue Substanzen in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt. BTK-Inhibitoren, CAR-T-Zellen und weitere Kinase-Inhibitoren bieten neue Therapieansätze. In Zukunft sollen die Dauertherapien durch die neuen Kombinationstherapien ersetzt werden. PD Dr. med. Barbara Eichhorst gab einen Überblick über zukünftige und vielversprechende Therapieansätzen bei der CLL.

Zwischen 2014 und 2016 hat die EMA 3 neue Inhibitoren von Schlüsselstrukturen im Stoffwechsel leukämischer Zellen zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen: den BTK-Inhibitor Ibrutinib, den PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib sowie Venetoclax* als Inhibitor des proapoptotischen Bcl2-Proteins. Alle sind bereits in der aktualisierten deutschen Leitlinie enthalten (1). Bei einem Satellitensymposium im Rahmen des EHA in Madrid wurde der Einfluss insbesondere von Venetoclax auf die CLL-Behandlung diskutiert.

Die intensive Chemotherapie mit 6-8 Zyklen des eskalierten BEACOPP(eBEACOPP)-Regimes ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom (HL) Standard, allerdings mit einer beträchtlichen Toxizität assoziiert. In der von der German Hodgkin Study Group (GHSG) initiierten europäischen Studie HD18 hat sich jetzt die frühe Response-Evaluierung mittels FDG-PET bewährt, um Patienten zu selektieren, bei denen eine Therapie mit nur 4 Zyklen eBEACOPP ohne Effektivitätsverlust ausreicht, berichtete Prof. Dr. Peter Borchmann, Köln, in der Presidential session (1).

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst heterogene, klonale Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen. Durch das zunehmende Verständnis der Pathogenese, unter anderem mittels Genomsequenzierung, konnten verschiedene Treibermutationen identifiziert werden, die nun Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sind. Erste Erfolge zeigen sich hier durch die Zulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin. Die neuen Therapiestrategien umfassen neben FLT3-Inhibitoren epigenetische Regulatoren wie IDH- und DNMT-Inhibitoren, aber auch BCL2-Inhibitoren, welche die Fähigkeit der AML-Zellen zur Apoptose verstärken. Diese zeigen teils als Monotherapie, teils in Kombination mit Chemotherapie bei neudiagnostizierten oder rezidivierten Patienten gute Wirksamkeit. Im vorliegenden Artikel werden diese Substanzen vorgestellt und erste klinische Daten berichtet.

Mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax hat ein neues Wirkprinzip bei mehreren hämatologischen Neoplasien bereits eine hohe Aktivität gezeigt. Die Substanz wird derzeit intensiv weiter klinisch geprüft: Auf der ASCO-Tagung 2017 wurden neue Studienprotokolle beim multiplen Myelom (MM) und bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) vorgestellt.

Seit kurzem steht mit Venetoclax (Venclyxto^®) in Europa eine neue Therapiemöglichkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zur Verfügung. Mit dem BCL-2-Inhibitor kann erstmals eine Behandlungslücke bei den Patienten geschlossen werden, für die eine Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCRi) keine Therapieoption (mehr) darstellt.

Der Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) hat sich zu einem zentralen Baustein in der Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) und des Follikulären Lymphoms (FL) entwickelt.

Hochrisikopatienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) hatten bislang eine schlechte Prognose, weil sie kaum auf die Chemoimmuntherapie ansprechen. Wenn die Therapie unverträglich war und/oder die neueren Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wirkungslos blieben, fehlten bislang weitere erfolgversprechende Therapien. Für diese Patienten stellt Venetoclax (Venclyxto^®) ab sofort eine Therapieoption mit einem neuen Wirkansatz dar.