Venetoclax

Die Therapielandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird immer komplexer. Die Abwendung von Chemotherapien ist seit Jahren im Gang, und in der Erstlinientherapie gibt es eine Reihe von Optionen, die teilweise eine Dauertherapie, teilweise aber auch bereits zeitlich limitierte Protokolle vorsehen. Dass diese beiden Strategien im Ergebnis gleichwertig sind, zeigt eine deutsche Phase-III-Studie, die beim ASH 2025 in Orlando vorgestellt wurde [1].

Die dreiarmige AMPLIFY-Studie hatte bei Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Überlegenheit der rein oralen, zeitlich begrenzten Erstlinien(1L)-Therapie mit Acalabrutinib/Venetoclax (AV) +/- Obinutuzumab (AVO) gegenüber einer Chemoimmuntherapie (CIT) gezeigt und zur Zulassung von AV/AVO geführt [1]. Allerdings ist aus der GAIA/CLL13-Studie bekannt, dass bestimmte genetische Faktoren wie ein unmutierter IGHV-Status oder ein positiver NOTCH1-Status auch bei zielgerichteten Therapien mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert sein können [2]. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematalogy (ASH) 2025 vorgestellte exploratorische Analyse der AMPLIFY-Studie untersuchte nun den Zusammenhang zwischen verschiedenen prognostischen Mutationen und dem klinischen Outcome der Patient:innen hinsichtlich der Endpunkte PFS und „Zeit bis zur nächsten Therapie“ (Time to next treatment, TTNT) vor [3] – mit dem Ziel, zukünftig noch rationalere Therapieentscheidungen treffen zu können.

Dass die zeitlich limitierte Kombinationstherapie aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (Ven) und einem Anti-CD20-Antikörper bei Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu tiefen Remissionen und einer langfristigen Immunrekonstitution führt, ist bereits bekannt [1]. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie CRISTALLO, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025, dass die zeitlich limitierte Behandlung mit Ven und Obinutuzumab (VenO) auch im Erstlinien (1L)-Setting bei Behandelten mit tiefem Ansprechen – im Sinne einer nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankung (MRD) – zu einer allmählichen Immunrekonstitution führt [2]. Ganz nebenbei wurden einmal mehr die Sicherheit und überlegene Wirksamkeit einer zeitlich begrenzten Therapie mit VenO gegenüber der Chemoimmuntherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) oder Bendamustin/Rituximab (BR) im längeren Zeitverlauf untermauert [2].

Die aggressiv verlaufende blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN) ist eine sehr seltene maligne Erkrankung, die sich an verschiedenen Organen manifestieren kann – betroffen sind typischerweise Haut, Blut, Knochenmark, seltener auch Lymphknoten und das zentrale Nervensystem. Aufgrund ihrer Abstammung von plasmazytoiden dendritischen Zellen geht die BPDCN mit einer Überexpression von CD123 (Interleukin-3-Rezeptor alpha) einher. Das einzige für die Therapie der BPCDN zugelassene Medikament ist Tagraxofusp – ein First-in-class-Inhibitor gegen CD123. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 wurde eine Phase-II-Studie vorgestellt, die Tagraxofusp in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax untersuchte. Die Triplet-Therapie erwies sich als wirksame und vielversprechende Option bei unbehandelter, aber auch rezidivierter/refraktärer BPDCN.

Pirtobrutinib ist ein oraler, hochselektiver ATP-kompetitiver, nicht-kovalenter, reversibler BTK(Bruton-Tyrosinkinase)-Inhibitor (BTKi), der seit März 2025 als Monotherapie für Erkrankte mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist, die unter einer Behandlung mit kovalenten BTKi einen Progress erlitten haben. Doch damit ist das Potenzial des nicht-kovalenten BTKi offenbar nicht ausgeschöpft, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2025) vorgestellte Phase-II-Studiendaten nahelegen [1]. Demnach führte eine auf etwa ein Jahr begrenzte Kombinationstherapie aus Pirtobrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab im Erstliniensetting bei der CLL zu sehr hohen Raten an MRD(messbare Resterkrankung)-Negativität [1].

In der Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) haben zwei Konzepte mit zielgerichteten Substanzen ihre Überlegenheit gegenüber der Chemoimmuntherapie (CIT) demonstriert: die Dauertherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die bis zur Progression fortgeführt wird auf der einen Seite, und zeitlich begrenzte Regime mit einem BCL2-Inhibitor in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper oder einem BTKi auf der anderen Seite. Nun wurden erstmals beide Behandlungsparadigmen in der Phase-III-Studie CLL17 der Deutschen CLL-Studiengruppe miteinander verglichen. Erste bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 vorgestellte Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine zeitlich begrenzte zielgerichtete Therapie der Dauertherapie mit dem BTKi nicht unterlegen ist [1].

Im November fand das 2-tägige Online-Seminar „expanda Onkologie“ statt, im Rahmen dessen die wichtigsten Daten aus aktuellen klinischen Studien, Reviews und Leitlinien erörtert wurden. Jochen Schlabing, Teamleiter Onkologie/Hämatologie in der MedTriX Group, sprach mit einem der wissenschaftlichen Leiter des digitalen Events, Prof. Dr. Christian Buske, Ulm, über dessen persönliche Highlights zu den Themenbereichen Lymphome und chronische lymphatische Leukämie (CLL).

Für Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und genetischen Risikofaktoren stehen zielgerichtete Therapien mit Inhibitoren des BCL2-Proteins (BCL2i) und der Bruton-Tyrosinkinasen (BTKi) zur Verfügung. Genetische Risikofaktoren beeinflussen die Therapieentscheidung in der Erstlinie und erfordern eine detaillierte Patientenstratifizierung.

In dieser Folge des JOURNAL ONKOLOGIE Podcasts spricht Antje Blum, Chefredakteurin des JOURNAL ONKOLOGIE und des JOURNAL HÄMATOLOGIE, mit Prof. Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Direktorin des Krukenberg Krebszentrums in Halle, über Highlights vom EHA 2025: Im Fokus stehen neue Entwicklungen bei myelodysplastischen und myeloproliferativen Neoplasien (MDS, MPN) sowie der akuten myeloischen Leukämie (AML). Prof. Al-Ali ordnet aktuelle Studienergebnisse ein und diskutiert potenzielle Paradigmenwechsel für die Praxis. Hören Sie rein!

Die Therapielandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird durch zielgerichtete Substanzen wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax geprägt. Für Hochrisiko-Patient:innen, die Resistenzen gegen beide Substanzklassen aufweisen, besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. US-amerikanische Forschende unter Federführung des MD Anderson Cancer Centers in Houston, TX, USA, spürten die genetischen Veränderungen auf, die mit der Resistenzentwicklung gegen Venetoclax bei der doppelt-resistenten CLL assoziiert waren, und lieferten präklinische Daten zu einem neuen Inhibitor aus der Substanzklasse der PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimeras), der diese Veränderungen auf Proteinebene gezielt adressiert. Die spannenden Daten wurden als Late Breaking Abstract bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt [1].

Im Rahmen der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 wurden finale Langzeitdaten aus der Phase-II-Studie CAPTIVATE vorgestellt. Untersucht wurde die Kombinationstherapie aus Ibrutinib und Venetoclax als chemotherapiefreie Erstlinientherapie bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem lymphozytären Lymphom (SLL). Die Ergebnisse zeigen eine anhaltend hohe Wirksamkeit über mehr als fünf Jahre hinweg – auch bei Hochrisiko-Patient:innen.

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die Mutationen in der FMS-like-Tyrosinkinase 3 und internen Tandemduplikation (FLT3-ITD) aufweisen und für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, haben eine ungünstige Prognose. Bisherige Studienergebnisse zeigen für die Betroffenen unter der Kombination aus Azacitidin und Venetoclax ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von nur 9,9 Monaten [1]. Vor diesem Hintergrund wurde jetzt die Triplet-Kombination aus Decitabin, Venetoclax und Quizartinib bei rezidivierter/refraktärer (RR) oder neu diagnostizierter FLT3-ITD-mutierter AML untersucht. Eine erfolgversprechende Kombination, insbesondere für diejenigen Patient:innen, für die keine intensive Chemotherapie infrage kommt [2].

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) zählt zu den seltenen B-Zell-Malignitäten, für die in den letzten Jahren neue zielgerichtete Therapien den therapeutischen Ansatz erweitert haben. Wie diese Optionen im Versorgungsalltag eingesetzt werden und welche klinischen und ökonomischen Auswirkungen sich daraus ergeben, zeigt nun eine große US-amerikanische Analyse von über 7.500 Patient:innen zwischen 2019 und 2024, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 präsentiert wurde.

Die Behandlungslandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist im Erstliniensetting durch chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien geprägt, die die Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab abgelöst haben. So konnte die Phase-III-Studie GAIA/CLL13 ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für zeitlich limitierte Behandlungen mit den Regimen Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib (GIV) im Vergleich CIT und Venetoclax-Rituximab (RV) zeigen (1). Bisher fehlte allerdings ein direkter Vergleich der Venetoclax-Behandlungsschemata im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Eine geplante Analyse vom Patient Reported Outcomes (PRO) aus der GAIA/CLL13-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2024) vorgestellt wurde (2), füllte nun die Wissenslücke.

Im Juli 2024 wurden die 6-Jahres-Daten einer noch laufenden prospektiven, offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie zu einer zielgerichteten, zeitlich begrenzten Erstlinientherapie für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) publiziert. Die Langzeitanalyse zeigt, dass ein großer Teil der mit diesem Therapieregime behandelten Patient:innen auch 5 Jahre nach Abschluss ihrer Behandlung progressionsfrei ist und bislang keine weitere antileukämische Therapie benötigt. Dies gilt auch für solche Patient:innen mit dem CLL-Risikomerkmal eines unmutierten IGHV-Status*.

Aktuelle Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Dreifachkombination Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) stellte Prof. Dr. Nitin Jain, Houston, USA, auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vor (1).

Eine Real-World-Studie zur Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bzw. des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) auf der Basis von retrospektiven Patientendaten verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationsbehandlung aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab mit einer Behandlung mit kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi), die nahezu ausschließlich als Monotherapie verabreicht wurden. Für die Kombinationsbehandlung ergaben sich in der realen Welt Hinweise auf klinische Vorteile in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 zu hören war.

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation Acalabrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (± dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab) verlängert signifikant die progressionsfreie Zeit von Erkrankten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gegenüber klassischen Chemoimmuntherapien (CIT). Das ist das Ergebnis der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie AMPLIFY, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellt wurde (1). Auch bei anderen Wirksamkeitsendpunkten war die Acalabrutinib-basierte Therapie CIT überlegen. AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die Venetoclax in Kombination mit einem BTKi der zweiten Generation prüft.

Die Behandlungslandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist im Erstliniensetting durch chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien geprägt, die die Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab abgelöst haben. So konnte die Phase-III-Studie GAIA/CLL13 ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für zeitlich limitierte Behandlungen mit den Regimen Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib (GIV) im Vergleich CIT und Venetoclax-Rituximab (RV) zeigen (1). Bisher fehlte allerdings ein direkter Vergleich der Venetoclax-Behandlungsschemata im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Eine geplante Analyse vom Patient Reported Outcomes (PRO) aus der GAIA/CLL13-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2024) vorgestellt wurde (2), füllte nun die Wissenslücke.