Urothelkarzinom | Beiträge ab Seite 2

Das Urothelkarzinom der Harnblase (auch Harnblasenkarzinom) wird in Deutschland bei knapp 30.000 Patienten pro Jahr neu diagnostiziert [1]. Männer sind 4-mal häufiger betroffen als Frauen. Ein Blick in die VERSUS-Studie (VERSorgUngsStudie) von d-uo lässt vermuten, dass die Versorgungssituation von Patienten mit Harnblasenkarzinom von den Leitlinienempfehlungen abweichen könnte. Da dringend Daten zur Versorgung des Harnblasenkarzinoms in Deutschland benötigt werden, startete d-uo 2021 das Nationale Register Urothelkarzinom (UroNAT), das seit September 2024 eine AUO-Studie (AP 94/24) und offen für Urologen und Onkologen in Praxis und Klinik ist.

Im Rahmen der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Urologie (AUA) 2025 wurden neue Daten aus den Kohorten 2 und 4 der offenen Phase-IIb-Studie SunRISe-1 (NCT04640623) vorgestellt (1, 2). Die Monotherapie mit TAR-200, einem intravesikalen System zur kontrollierten Freisetzung von Gemcitabin (3), zeigte positive Ergebnisse bei Patient:innen mit nicht-muskelinvasivem Harnblasenkrebs (NMIBC) und hohem Risiko, die nicht auf eine Therapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) angesprochen haben und für eine radikale Zystektomie nicht geeignet sind oder diese ablehnen (1, 2). Kohorte 2 umfasste Patient:innen mit Carcinoma in situ (CIS) mit oder ohne papilläre Tumoren, Kohorte 4 ausschließlich Patient:innen mit papillären Tumoren (1, 2).

Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Inhibitor Erdafitinib ist seit kurzem zur Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms zugelassen. Anlässlich der Markteinführung ordnen zwei renommierte Expert:innen die Daten der Zulassungsstudie ein und berichten von ersten Erfahrungen mit Erdafitinib in der Praxis.

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat die S3-Leitlinie zum Harnblasenkarzinom umfassend überarbeitet. Die Neuerungen betreffen alle Bereiche von der Diagnostik über die Therapie bis hin zu Rehabilitation, Lebensqualität, Palliativmedizin und Nachsorge. Die S3-Leitlinie entstand unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) und der Interdisziplinären Arbeitsgruppe BlasenCarcinom (IABC) der Deutschen Krebsgesellschaft sowie unter Mitwirkung von 31 weiteren Fachgesellschaften und Organisationen. Finanziert wurde die Leitlinie von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie.

Avelumab wurde 2021 in Japan zur Erstlinien-Erhaltungstherapie (1LM) bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) zugelassen. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100, die bei betroffenen Patient:innen ohne Krankheitsprogression nach Platin-basierter Chemotherapie (PBC) in der Erstlinie (1L) eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt hatte. Auf dem ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU) 2025 wurde nun die primäre Analyse der JAVEMACS-Chart-Review-Studie vorgestellt (1). In dieser multizentrischen retrospektiven Studie wurden die Daten von Patient:innen mit la/mUC überprüft, die in 26 Zentren in Japan eine 1L-PBC erhalten und zwischen Februar 2021 und Dezember 2023 mit einer 1LM mit Avelumab  begonnen hatten.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo- und Wirkstoff-vergleichskontrollierte klinische Studie der Phase II mit adjuvantem V940 (mRNA-4157) + Pembrolizumab gegenüber Placebo + Pembrolizumab bei Patienten mit muskelinvasivem Hochrisiko-Urothelkarzinom (HRMIBC) nach radikaler Resektion – INTerpath-005 – AB 91/23 der AUO.

Explorative Analysen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 und der Tempus-Datenbank zeigen deutliche Unterschiede der NECTIN4- und HER2-RNA-Expression in molekularen Subtypen des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms (aUC) und muskelinvasiven Blasenkarzinoms (MIBC). Besonders luminale Subtypen weisen eine hohe Expression auf. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Die Erstlinien-Erhaltungstherapie (1LM) mit Avelumab ist die Standardbehandlung für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) ohne Krankheitsprogression nach Platin-basierter Chemotherapie (PBC) in der Erstlinie (1L). Dies basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100. Die AVENUE-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der 1LM mit Avelumab in der klinischen Routine in Deutschland, Spanien, der Schweiz und Russland. Frühere Ergebnisse zeigten das akzeptable Sicherheitsprofil der 1LM mit Avelumab in einer heterogenen realen Population. Auf dem ASCO-GU wurden nun aktualisierte Real-world-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit im Rahmen einer 2. Zwischenanalyse präsentiert.

Seit Januar 2025 steht mit dem Pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib eine Biomarker-gesteuerte, zielgerichtete Therapie für Patient:innen mit inoperablem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Alterationen im FGFR3 (Fibroblasten Growth Factor Receptor 3) zur Verfügung. Basis der Zulassung sind die Daten aus Kohorte 1 der Studie THOR, in der Erdafitinib Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtansprechrate (ORR) signifikant verbesserte.

Zur aktuellen Versorgungssituation des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) in Deutschland stellte Prof. Günter Niegisch, Leiter des Uroonkologischen Zentrums am Universitätsklinikum Düsseldorf, eine retrospektive Analyse deutscher Krankenkassen-Daten mit insgesamt über 8,5 Millionen Versicherten vor.

Das Urothelkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Harntraktes und zeigt in fortgeschrittenen Stadien eine hohe Aggressivität und Metastasierungstendenz. Filiae finden sich insbesondere in Lymphknoten, Leber, Lunge und Knochen. Nicht operable bzw. fernmetastasierte Tumoren müssen einer Systemtherapie zugeführt werden. Trotz Fortschritten in der systemischen Therapie, wie der Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren und neuartigen zielgerichteten Therapien, bleibt die Prognose für Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom weiterhin ungünstig. Der Aufmerksamkeit der behandelnden Ärzt:innen zur zeitnahen Einleitung der diagnostischen Kaskade bei klinischen Symp­tomen kommt daher eine hohe Bedeutung zur frühzeitigen Krankheitserkennung zu. In dieser Übersichtsarbeit sollen klinische und diagnostische Gesichtspunkte des Urothelkarzinoms beleuchtet und aktuelle Behandlungsmöglichkeiten des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms sowie vielversprechende Forschungsansätze dargestellt werden. Der vorliegende Artikel bezieht sich dabei primär auf das Urothelkarzinom der Harnblase.

Rund 75% aller Harnblasenkarzinome befinden sich bei Erstdiagnose in einem nicht-muskelinvasiven Stadium, jedoch erleiden trotz adäquat angepasstem Progressionsmanagement bis zu 10% aller Patient:innen und bis zu 40% in der Hochrisikogruppe ein metachrones Upstaging mit entsprechenden Implikationen für den Blasenerhalt bei gleichzeitig schlechterer Prognose (1). Die beiden Hauptsäulen in der Therapie des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (NMIBC) bilden zum einen die transurethrale Resektion (TUR-B) und zum anderen die sich daraus ableitenden Empfehlungen zu adjuvanten Instillationstherapien. Der Goldstandard in der Instillationstherapie des Hochrisiko-NMIBC stellt die Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Therapie dar. Jedoch ergeben sich insbesondere im Grenzbereich zwischen frühelektiver Zystektomie und BCG-refraktären Tumoren einige Graubereiche in der therapeutischen Entscheidungsfindung, welche durch einige neuartige Behandlungsansätze adressiert werden. Hervorzuheben sind zum einen konventionell lokal-applizierte präzisionsonkologische Agenzien, z.B. als Monotherapie mit FGFR3-Inhibitoren oder adenoviral-transduzierte Gentherapien sowie als Kombinationstherapie mit simultaner systemischer Applikation von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) oder auch lokale Geräte-assistierte Formen der Instillationstherapie.

Das metastasierte Urothelkarzinom (UC) hat eine schlechte Prognose; entscheidend für die Therapiewahl war bis vor kurzem die Cisplatin-Fähigkeit der Erkrankten. Mit der EMA-Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin-ejfv (EV) für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden mUC hat sich dies nun geändert: Sowohl die European Society for Medical Oncology (ESMO) als auch die European Association of Urology (EAU) empfehlen Pembrolizumab + EV als Erstlinientherapie für alle Patient:innen, die eine Kombinationstherapie erhalten können.

Auf dem Europäischen Krebskongress in Barcelona wurden zwei neue Analysen zur Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom vorgestellt (1, 2).

Beim ESMO-Kongress 2024 stellte Prof. Thomas Powles, London, UK, praxisverändernde Daten der Phase-III-Studie NIAGARA vor, die die Vorteile einer Immuntherapie-basierten Therapie im neoadjuvanten Setting bei Erkrankten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIUC) belegen. Das Hinzufügen des PD-L1-Inhibitors Durvalumab zur neoadjuvanten Chemotherapie (NAC), ergänzt durch eine adjuvante Therapie mit Durvalumab nach der radikalen Zystektomie, verbesserte das ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu alleiniger NAC signifikant und in klinisch relevantem Ausmaß (1).

Die ambispektive AVENANCE-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab unter realen Bedingungen. Neue Subgruppenanalysen der Studie verdeutlichen, dass ein erheblicher Anteil der Patient:innen langfristig progressionsfrei oder mit verlängertem Gesamtüberleben (OS) behandelt werden kann. Diese Ergebnisse stützen den Einsatz von Avelumab als Standardtherapie für Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (aUC) nach platinbasierter Chemotherapie (PBC) (1).

Eine Umfrage unter 503 Ärzt:innen aus 5 europäischen Ländern, die Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem (la)/metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) behandeln, ergab, dass etwa 25% der Patient:innen keine Erstlinientherapie erhalten (1). Als Hauptgründe für das Nicht-Verschreiben nannte die Mehrheit der Ärzt:innen fortgeschrittenes Alter und schlechten Performancestatus. Zudem gaben 78% der Ärzt:innen an, ab einer bestimmten Altersgrenze eine Therapie nicht mehr zu empfehlen. Die Altersgrenze lag im Mittel bei 75 Jahren, was angesichts des fortgeschrittenen Alters bei UC-Patient:innen relativ niedrig ist, betonte Dr. Shilpa Gupta, Cleveland, Ohio.

Eine globale, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und Enfortumab Vedotin oder Durvalumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin für die perioperative Behandlung von Patienten, die für Cisplatin ungeeignet sind oder Cisplatin ablehnen und sich einer radikalen Zystektomie bei muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC) unterziehen – VOLGA – AB 89/23 der AUO.

In der Phase-III-Studie EV-302 konnte das gegen Nectin-4 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin (EV) in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) signifikant verlängern. Eine neue Analyse, die beim ESMO-Kongress 2024 vorgestellt wurde, untersuchte nun den Einfluss der Nectin-4-Expression auf die Behandlungsergebnisse.