NSCLC | Beiträge ab Seite 2

Das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit Translokationen, die die anaplastische Lymphomkinase (ALK) betreffen, wird mit gegen ALK gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) behandelt. Die erste Zulassung erhielt seinerzeit der ALK-Inhibitor Crizotinib, aber seine Wirkung in der Erstlinie wurde in der direkten Phase-III-Vergleichsstudie ALEX von der Zweitgenerations-Substanz Alectinib übertroffen. Aus dieser Studie wurden nun beim ESMO-Kongress die finalen Ergebnisse zum Gesamtüberleben präsentiert.

Für das HER2-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) werden in rascher Folge neue Medikamente entwickelt. Ein irreversibler Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der in den USA für Folgetherapien bereits zugelassen ist, drängt nun auch in die Erstlinientherapie, wie beim ESMO-Kongress in Berlin deutlich wurde.

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen im Gen für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) werden heute mit Drittgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) gegen den EGFR behandelt, ergänzt um eine platinbasierte Chemotherapie, weil sich dadurch der Überlebensvorteil noch einmal erhöht. Eine explorative Analyse der Resultate, die beim ESMO-Kongress vorgestellt wurde, zeigt nun, dass das auch für Patient:innen gilt, die zu Beginn prognostisch besonders ungünstige Faktoren aufweisen.

Beim Satellitensymposium von Bristol Myers Squibb im Rahmen des ESMO-Kongresses in Berlin stellten internationale Expert:innen aktuelle Fortschritte in der Immuntherapie, der KRAS-gerichteten Behandlung und der Entwicklung innovativer Wirkmechanismen vor. Der Schwerpunkt lag auf Patientengruppen, die bisher schwer ansprechbar waren - insbesondere bei niedriger PD-L1-Expression und molekular komplexen Tumoren.

Die Standardbehandlung des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Osimertinib. Seine Wirksamkeit kann offenbar, wie eine beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Berlin vorgestellte Phase-II-Studie zeigte, durch eine konsolidierende lokale Therapie noch erhöht werden.

Das HER2-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) wird zunehmend mit spezifischen, gegen HER2 gerichteten Medikamenten behandelt. Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Sevabertinib befinden sich in der klinischen Entwicklung; erste Ergebnisse wurden beim ESMO-Kongress vorgestellt.

Über viele Jahre hinweg galten KRAS-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) in Ermangelung von wirksamen zielgerichteten Therapieoptionen als „undruggable“ (nicht therapiebar) [1, 2]. Die deutschen Leitlinien empfehlen im Stadium IV dieser Erkrankung bei Vorliegen von KRAS-Mutationen in der Erstlinie eine Immuncheckpoint-Inhibitor-basierte Systemtherapie [3, 4]. Wie gut Patient:innen auf diese immunonkologisch (IO)-basierten Therapien ansprechen, scheint vom Subtyp der KRAS-Mutation und von bestimmten KRAS-Ko-Mutationen beeinflusst zu werden [5]. Was ist über diesen molekularen Einfluss auf IO-basierte Erstlinientherapien bekannt und welche Implikationen haben diese Erkenntnisse für die Praxis des metastasierten KRAS-mutierten (KRASm) NSCLC?

Seit Kurzem ist der Immuncheckpoint-Inhibitor Tislelizumab für die perioperative Systemtherapie des resektablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit hohem Rezidivrisiko zugelassen. Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie gefolgt von einer adjuvanten Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor verbesserte sowohl das pathologische Ansprechen als auch das Überleben der Erkrankten signifikant gegenüber einer neoadjuvanten platinbasierten Chemotherapie.

Etwa 5% der Lungen-Adenokarzinome, einer der häufigsten Formen von Lungenkrebs, werden durch eine fehlerhafte Fusion der beiden Gene EML4 und ALK verursacht. Diese Verschmelzung führt zu verschiedenen Varianten von Fusionsproteinen, und bisher erhielten alle Patient:innen mit diesen Fusionen die gleiche Therapie. Doch nun zeigen Forschende vom DKFZ und der Stanford University an Mausmodellen, dass nicht alle Fusionsvarianten die gleiche Auswirkung haben. Die Variante V3 verursacht aggressivere Tumoren als V1 und spricht schlechter auf zielgerichtete Medikamente an. Die Ergebnisse könnten in Zukunft den Weg für eine noch spezifischere personalisierte Therapie ebnen.

Die in den Studien FLAURA (Monotherapie) und FLAURA2 (Kombinationstherapie) untersuchten Osimertinib-basierten Regime beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation (Ex19del/L858R) sind auf unterschiedliche klinische Konstellationen ausgerichtet und ermöglichen eine differenzierte, situationsangepasste Therapie [1, 2].

Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie hat sich als vielversprechende Strategie in der Behandlung des resektablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) etabliert. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) können sowohl in Kombination mit einer Chemotherapie als auch als Monotherapie eine antitumorale Immunantwort auslösen und zu einem verbesserten pathologischen Ansprechen und einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit führen. Gleichzeitig ergeben sich neue chirurgische Herausforderungen, insbesondere im Hinblick auf die Sicherheit und den Stellenwert minimal­invasiver Verfahren. Die bisherigen Daten aus großen Phase-III-Studien erlauben erste Rückschlüsse auf die onkologische und perioperative Sicherheit der anatomischen Lungenresektion im Rahmen multimodaler Behandlungskonzepte. Diese werden in der vorliegenden Übersichtsarbeit dargestellt. Eine Herausforderung bleibt jedoch die Vorhersage des Therapieansprechens und die individuelle Risikoeinschätzung.

Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) in der Phase-III-Studie FLAURA2 zeigte, dass Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFRm) aufwiesen, mit Osimertinib plus Chemotherapie ein medianes OS von fast vier Jahren erreichen können [1].

Das 5-Jahres-Follow-up der Zulassungsstudie CROWN bestätigt die anhaltend hohe Aktivität von Lorlatinib als ALK-Inhibitor der 3. Generation. Wichtig ist ein proaktives Nebenwirkungs-Management, um unerwünschte Ereignisse rasch erkennen und kontrollieren zu können.

Das New England Journal of Medicine (NEJM) hat die Ergebnisse der Phase-III-Studie MARIPOSA veröffentlicht. Darin zeigte die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib im direkten Vergleich zu Osimertinib eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Substitutionsmutation [1].

Aktuelle explorative Daten, die auf der diesjährigen World Conference on Lung Cancer (WCLC) vorgestellt wurden, zeigen, dass die Kombination aus Cemiplimab und Chemotherapie mit einer Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 19,4% mehr als doppelt so wirksam ist wie eine alleinige Chemotherapie (8,8%). In der 5-Jahres-Analyse bestätigte sich die konsistente Wirksamkeit über alle Histologien hinweg, wobei Patient:innen mit Plattenepithelkarzinomen besonders profitierten: Ihr medianes Gesamtüberleben lag bei 22,3 Monaten.

Die Phase-III-Studie CROWN untersuchte Lorlatinib [1] als Erstlinien-Therapie im Vergleich zu Crizotinib bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem, anaplastische Lymphomkinase-positivem (ALK+), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (aNSCLC) [2]. Lorlatinib erzielte dabei ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) sowie eine hohe intrakranielle Wirksamkeit [2]. Ziel der klinischen Praxis ist es, diese Studienergebnisse auch unter Real-World-Bedingungen zu erreichen und Patient:innen eine dauerhaft stabile Behandlung zu ermöglichen, so die Expert:innen im Rahmen des internationalen Fortbildungsformats ALKconnect.

Die Immuntherapie hat in den letzten Jahren die Therapielandschaft des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) fundamental verändert. Bei resektablen Tumoren im UICC-Stadium II-III wurde inzwischen eine Reihe von Studien zur neoadjuvanten, adjuvanten sowie perioperativen (Chemo-)Immuntherapie veröffentlicht [1-13]. Es konnte eine Überlegenheit durch Hinzunahme der Immuntherapie bezüglich des krankheits- (DFS) bzw. ereignisfreien Überlebens (EFS) und auch des Gesamtüberlebens (OS) demonstriert werden. Mit diesen ermutigenden Ergebnissen eröffnen sich neue Möglichkeiten und Herausforderungen in der interdisziplinären Therapie des NSCLC. Die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil weiterer Kombinationstherapien, u.a. mit etablierten Chemotherapeutika sowie das optimale Therapieregime sind weiterhin ein aktuelles Forschungsziel. Gegenstand dieses Artikels soll ein Überblick über die derzeitige Evidenzlage zur perioperativen Immuntherapie beim resektablen Lungenkarzinom sowie Aspekte zu Patientenselektion und derzeit geltenden klinischen Standards sein.

Die Behandlung des Lungenkarzinoms hat sich durch molekulare Diagnostik und zielgerichtete Substanzen grundlegend gewandelt. Damit therapeutische Innovationen möglichst schnell den Weg in die Versorgung finden, setzt die Onkologie zunehmend auf flexible Leitlinienkonzepte – mit wachsender Bedeutung für die klinische Praxis.

Auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurden neue Studiendaten zur Kombination von Datopotamab deruxtecan mit Immun- und Chemotherapien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) vorgestellt. Die Ergebnisse deuten auf ein konsistentes Ansprechen bei Patient:innen mit früher und fortgeschrittener Erkrankung hin – bei gleichzeitig beherrschbarem Sicherheitsprofil.