Temozolomid | Beiträge ab Seite 2

Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Ein relevanter Anteil dieser Tumoren ist primär oder posttherapeutisch in unterschiedlichem Ausmaß hypermutiert. Der Begriff Hypermutation ist nach heutigem Kenntnisstand nicht eindeutig definiert. In einer entitätsübergreifenden Analyse wurden > 10 Mutationen pro Megabase (Mb) als Grenzwert für eine Hypermutation festgelegt (1). Die Hypermutation in Glioblastomen stellt einen möglichen prädiktiven Marker für Immuntherapien dar. Die entitätsübergreifende Zulassung bestimmter Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) für hypermutierte solide Tumoren durch die FDA schließt prinzipiell auch Glioblastome ein. Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Effektivität einer Immuncheckpoint-Inhibition bei hypermutierten Glioblastomen werden derzeit durchgeführt. Gleichzeitig befinden sich Konzepte einer Immuntherapie für spezifische diagnostische Methylierungsgruppen in einer experimentellen und frühen klinischen Phase. Die Standardtherapie beim Glioblastom besteht – trotz enormer Fortschritte im Bereich der molekularen Klassifikation und vielgestaltiger präklinischer differentieller Einblicke in die Pathogenese – weiterhin aus einer Resektion gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) mit dem Alkylans Temozolomid. Im Folgenden diskutieren wir die Ursachen und klinischen Implikationen einer hohen Mutationslast bei Glioblastomen und deren Methylierungssubtypen mit dem Potenzial, die Standardtherapie dieser spezifischen Subentität in Deutschland zu verändern.

Endokrin aktive Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems gelten als Ursprungszellen der Neuroendokrinen Neoplasien (NEN). Je nach Sitz des Primärtumors sind zwischen 20-40% der NEN durch die autonome Sekretion von Hormonen funktionell aktiv. Diese funktionellen Syndrome sind durch die Klinik und den serologischen Nachweis der Hormonsekretion definiert. Funktionelle Syndrome können im Verlauf der Erkrankung manifest werden, und es können mehrere Syndrome parallel existieren. Funktionelle Syndrome lassen sich durch die Behandlung der NEN und durch medikamentöse Therapieansätze behandeln.

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.

Die Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem, metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) hat sich durch moderne, sequenziell angelegte Behandlungsoptionen wesentlich verlängert. Für die Wahl der optimalen Sequenztherapie sind neben dem Allgemeinzustand der Patienten sowie molekularpathologischen Gesichtspunkten auch die Tumorbiologie, -ausdehnung und -lokalisation entscheidend. Der vorliegende Artikel beleuchtet die aktuell bekannten molekularpathologischen Mechanismen und Subgruppen und erläutert deren Therapiemöglichkeiten. In der Sequenztherapie des mCRC sind mittlerweile neben Mono- und Kombinationstherapien auch Deeskalationsstrategien zur Verbesserung der Lebensqualität entscheidend.

Das Glioblastom ist der häufigste maligne Tumor des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter. Die Erkrankung betrifft ca. 3,2 Personen pro 100.000 Einwohner pro Jahr (1). Trotz mancher Fortschritte in der operativen und adjuvanten Behandlung in den letzten Dekaden führt die Erkrankung regelmäßig zum Tod. Der Krankheitsverlauf ist durch eine hohe Symptomlast und daraus resultierende Einschränkung der Lebensqualität sowie durch die nahezu sichere Rezidivierung des Glioblastoms gekennzeichnet. Mit der Erstlinientherapie beträgt das mediane Gesamtüberleben (mOS) ab Diagnosestellung 14,6 Monate (2), wobei weniger als 5% der Patienten 5 Jahre überleben (3). Die histo- und molekularpathologische Einteilung des Glioblastoms erfolgt nach der 2016 zuletzt aktualisierten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (4). Der zufolge sind der Mutationsstatus des Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gens und der Verlust chromosomalen Materials des kurzen Arms von Chromosom 1 und des langen Arms von Chromosom 19 (1p/19q-Kodeletion) relevante Biomarker beim Glioblastom. Das DNA-Reparaturprotein O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), dessen O⁶-Position die Zielstruktur für alkylierende Zytostatika ist, wird durch Hypermethylierung des gleichnamigen Gen-Promoters vermindert exprimiert und die betroffene Glioblastom-Zelle dadurch chemosensibler. Wegen seiner prognostischen und prädiktiven Relevanz ist die Bestimmung des MGMT-Promoter-Methylierungsstatus im Rahmen der molekularen Diagnostik Standard (5).

Änderungen der vierten Auflage der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation von Hirntumoren führten 2016 erstmals zu diagnoserelevanten Bestimmungen molekularer Marker, z.B. dem Isozitratdehydrogenase (IDH)-Mutationsstatus und der 1p/19q-Kodeletion bei Gliomen. Weitere Methoden des Next Generation Sequencing (NGS) und Methylierungsarrays erlauben eine zunehmende Präzision der Diagnose von Hirntumoren und Definition neuer Entitäten. Die Biomarker werden unabhängig von ihrer diagnostischen Rolle in der WHO-Klassifikation auch für therapeutische Entscheidungen eingesetzt. So ist z.B. die 1p/19q-Kodeletion aktuell für eine Entscheidung zwischen einer Chemotherapie mit Temozolomid oder Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) relevant. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Temozolomid und kann insbesondere bei älteren Patienten zur individuellen Therapieentscheidung herangezogen werden. Zudem gibt es neuere studienbasierte Ansätze zur hochpersonalisierten Therapie von Gliomen mittels zielgerichteter und/oder immuntherapeutischer Ansätze wie im NCT Neuro MASTER MATCH/NOA-20 (N²M²), in der Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium (GAPVAC)-Studie oder bei AMPLIFY-NEOVAC.

Die wichtigsten prognostischen Parameter bei Gliomen sind Alter ≤ 40 Jahre, hoher Karnofsky-Index, eine IDH1/2-Mutation, eine 1p/19q-Kodeletion und eine MGMT-Promotor-Methylierung. Nach einer Operation sollte eine Bestrahlung eingeleitet werden. Diese sollte als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden. Die exakte Positionierung des Patienten sowie die Möglichkeit einer 3-dimensionalen Bildgebung mittels einer Computertomographie (CT) ist dabei mit ausschlaggebend für den Erfolg der Behandlung. Bei Low-grade-Gliomen wird mit einer Dosis von 45-54 Gy und bei High-grade-Gliomen bis 60 Gy bei einer Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy bestrahlt. Bei schlechter Prognose und hohem Alter kann mit einer Gesamtdosis von 30-45 Gy und Einzeldosen von 2,5-3,0 Gy behandelt werden. Wenn möglich, sollte die Bestrahlung zusammen mit einer Chemotherapie wie Temozolomid oder nach dem PCV-Schema durchgeführt werden.

Da neuroendokrine Tumoren (NET) verhältnismäßig langsam wachsen und eine Metastasenbildung erst spät erfolgt, ist die operative Entfernung bei resektablen Tumoren die effektivste Therapieoption. Darüber hinaus stehen NET-Patienten verschiedene zielgerichtete Therapien und Chemotherapien zur Verfügung (Abb. 1 und 2), die unter www.therapiealgorithmen.de in Form von Algorithmen eingesehen werden können. Die Therapie von NET sollte interdisziplinär abgestimmt werden. Es gilt zu berücksichtigen, wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist und in welchem Organ der ursprüngliche Tumor gewachsen ist.
 

Durch stetig optimierte Therapieansätze steigt die Rate an Langzeitüberlebenden mit einer Krebserkrankung. Es wird daher für den einzelnen Patienten wahrscheinlicher, bei Oligometastasierung/-progress oder symptomatischer Metastasierung eine Strahlentherapie (RT) zu erhalten. Die Kombination von RT und zielgerichteten antitumorösen Medikamenten kann z.B. ein vorzeitiges Umstellen der Systemtherapie verhindern. Es ist zu erwarten, dass diese „neuen“ Medikamente auch in der kurativen Situation vermehrt eingesetzt werden, z.B. in Kombination mit einer kurativen Radiochemotherapie (RCT), die bei vielen Organtumoren die Standardtherapie ist. Bei den klassischen Zytostatika ist bei Gemcitabin allgemein und bei Anthrazyklinen simultan zur Thorax-RT Vorsicht geboten. Bei neueren zielgerichteten Medikamenten gilt dies für BRAF-Inhibitoren generell, Bevacizumab bei Thorax-RT und Sorafenib/Sunitinib bei RT der Leber. Insgesamt sollten bei simultaner oder sequentieller Therapie hochkonformale RT-Techniken eingesetzt und der Patient klinisch engmaschig überwacht werden.

Bis vor wenigen Jahren hatten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom eine sehr schlechte Prognose. Die Identifikation wichtiger Signalwege der Tumorbiologie sowie genetischer Veränderungen in Melanomzellen führte zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren. Daneben führte das zunehmende Verständnis der Tumor-Immunzell-Interaktion zur Entwicklung spezifischer Checkpoint-Inhibitoren (CIs). Durch diese neuen Therapieoptionen konnte die Prognose von Melanom-Patienten wesentlich verbessert werden. Deren Einsatz in verschiedenen Tumorstadien und die Kombination mit anderen Therapien wurden und werden in unterschiedlichen klinischen Studien geprüft. Dieser Artikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen.

Die deutlich verbesserten Überlebenszeiten von Patienten mit Hirntumoren in häufig gutem Allgemeinzustand machen eine Erweiterung des Behandlungsfokus auf die neurologischen und neuropsychologischen Einschränkungen dieser Patienten erforderlich, um die Eigenständigkeit im Alltag und ggf. sogar eine Wiederaufnahme einer Berufstätigkeit zu ermöglichen. Neben spezifischen Ausfällen im Bereich von Motorik, Sensibilität, Koordination und Sprache treten häufig Störungen von Gedächtnis, Konzentration oder räumlicher Orientierung auf, die nicht übersehen werden sollten. Ein spezifisches Rehabilitationsprogramm sollte neben der Beübung dieser Einschränkungen auch die besondere psychische Belastung berücksichtigen durch eine psychoonkologische Betreuung und ggf. auch eine psychopharmakologische Behandlung.

Die neurochirurgische Therapie ist integraler Bestandteil der multidisziplinären Behandlung von Gliom-Patienten. Sie liefert Gewebe für die Sicherung der Diagnose und die Entwicklung personalisierter Therapien. Durch die lokale Applikation therapeutisch wirksamer Substanzen kann die Blut-Hirn-Schranke umgangen werden; Wirksamkeitsnachweise stehen für die meisten Therapieansätze allerdings noch aus. Wenn es die Tumorlokalisation und der Funktionszustand des Patienten erlauben, sollte eine maximal mögliche Tumorresektion unter Funktionserhalt angestrebt werden. Diese verbessert nachweislich die Prognose und Lebensqualität. In den vergangenen Jahren hat es bemerkenswerte Fortschritte in der präoperativen funktionellen Bildgebung (fMRT, Fiber Tracking, NBS) und der intraoperativen Resektionskontrolle (Tumorfluoreszenz, MRT, Ultraschall) und Funktionsüberwachung (elektrophysiologisches Neuromonitoring, Wachkraniotomie) gegeben. Ein Patienten-zentriertes Outcome sollte neurochirurgische Therapiestrategien in der Zukunft noch stärker im Hinblick auf die Patienten-empfundene und kognitive Lebensqualität bewerten.

Die Datenlage zu Immun- und zielgerichteten Therapien bei Gliomen ist im Vergleich zu anderen Entitäten bisweilen noch sehr dürftig. Nur rezidivierten Patienten werden begleitend zur Radiochemotherapie neue Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren verabreicht. Einen Ausblick zu Kombinationstherapien bei Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) gab Dr. David Kaul, Charité Berlin, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Das Ausmaß der Resektion hirneigener Tumore scheint unter Berücksichtigung der Nachbehandlung einen prognostischen Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf auszuüben (1-6). Insbesondere in eloquenten Bereichen des Gehirns ist eine konsequente Tumorresektion ohne Monitoring der funktionellen Bahnen mit der Gefahr verbunden, irreparable Schäden zu verursachen, welche die Lebensqualität des Patienten erheblich reduzieren. Die Wachoperation bietet die einzige Möglichkeit, die Sprachfunktion während der mikrochirurgischen Operation zu überprüfen und die Operationsstrategie danach auszurichten. Bei diesen Operationen kommen außerdem die Neuronavigation mit eingespielten funktionellen Bilddatensätzen sowie Methoden zur besseren intraoperativen Erkennung von Tumorgrenzen (5-Aminolävulinsäure-Fluoreszenzmethode) routinemäßig zum Einsatz. Dieser Artikel soll den aktuellen Stand der Methode anhand eines Fallbeispiels zeigen, bei dem sich die Patientin innerhalb von 14 Monaten zweimal einer Wachoperation unterzogen hat.

Nebennierenkarzinome und maligne Phäochromozytome/Paragangliome sind selten, Nebennierenadenome und Metastasen hingegen relativ häufig, sodass die Abklärung dieser Tumore im onkologischen Alltag regelmäßig vorkommt. Die klinischen Umstände, moderne Bildgebung und hormonelle Untersuchungen können für einen Großteil der Tumore die Entität mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhersagen. Für die selteneren primären Malignome der Nebenniere müssen manchmal spezielle endokrinologische, nuklearmedizinische und pathologische Analysen angewendet werden, die nicht mehr Bestandteil der Routine sind. Die chirurgischen, nuklearmedizinischen, radiologischen, onkologischen und spezifisch endokrinologischen Behandlungsmöglichkeiten haben sich in den letzten Jahren enorm verbessert. Interdisziplinäre und (inter-)nationale Netzwerke erlauben es auch, Patienten mit seltenen Nebennierenmalignomen in Studien einzuschließen und durch systematische genetische, hormonelle und in-vitro-Analysen neue Behandlungskonzepte zu entwickeln.

Eine internationale randomisierte Phase-III-Studie unter Leitung der Canadian Cancer Trials Group (CCTG) ergab, dass eine zusätzliche Temozolomid-Chemotherapie während einer Kurzzeit-Bestrahlung, gefolgt von monatlich verabreichten Dosen von Temozolomid, das Überleben älterer Patienten mit Glioblastom signifikant verbessert (1). Das Sterberisiko verminderte sich signifikant um 33%.

Die meisten Patienten mit einem Melanom erleiden im Laufe ihrer Erkrankung eine Metastasierung in das Zentralnervensystem (ZNS). Gelegentlich liegt die ZNS-Metastasierung bereits bei Diagnosestellung vor. Bis vor kurzem wurden diese Patienten jedoch von klinischen Studien ausgeschlossen, so dass evidenzbasierte Strategien rar sind. Die jüngste Entwicklung auf dem Gebiet der zielgerichteten Substanzen und der Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen auch für Patienten mit ZNS-Metastasen erste Fortschritte, deren Weiterentwicklung eine konsequente interdisziplinäre synergistische Zusammenarbeit erfordert. Wir fassen hier aktuelle Therapiekonzepte auf diesem Gebiet zusammen.