Temozolomid

Undifferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) des Verdauungstraktes sind selten und aggressiv. Die Standardbehandlung, eine Platin-basierte Chemotherapie, folgt derzeit dem Vorbild einer weitaus häufigeren G3 neuroendokrinen Tumorentität: dem kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC). Doch molekular unterscheiden sich die gastroenteropankreatischen (GEP-)NEC in therapierelevanten Punkten vom SCLC. In einer Übersichtsarbeit fasste ein Team aus Madrid kürzlich zusammen, welche Evidenz zum biologischen Hintergrund der Entität sowie zu aktuellen und neueren Therapien vorliegt. Die Forschenden beleuchten kritische Wissenslücken und Bereiche, in denen sie Perspektiven zur Verbesserung von Behandlungserfolg und Patientenversorgung sehen.

Tumortherapiefelder (Tumor Treating Fields, TTFields) sind seit über 10 Jahren die erste von der FDA zugelassene Therapie, die eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patient:innen mit einem neu diagnostizierten Glioblastom nachweisen konnte. Über die Zulassungsstudie und weitere Therapieoptionen für TTFields tauschten sich Expert:innen während des Deutschen Krebskongresses (DKK) 2024 aus.

Der wohl größte und wichtigste onkologische Kongress, die Jahresversammlung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), gab Onkolog:innen aus aller Welt eine Plattform für den wissenschaftlichen Austausch. Aus der Vielfalt der wichtigen klinischen Studien finden Sie hier eine kleine Auswahl, die in der Late-Breaking Abstract-Sitzung und den Oral Sessions präsentiert wurden.
 

Die Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) stellt eine Untereinheit des Enzyms Telomerase dar, das in fast allen Krebsarten breit exprimiert wird. Die Aktivität des Enzyms beeinflusst die Telomerlänge sowie die genomische Integrität von Zellen und spielt somit auch eine Rolle bei der Immortalisierung von Tumorzellen (1). Da TERT in Glioblastomen hoch exprimiert wird und aktivierende Mutationen des TERT-Promotors gerade bei diesen Tumoren sehr häufig vorkommen, versuchen Forschende nun, der möglichen Rolle von TERT bei der Onkogenese dieser Tumoren durch eine Vakzination entgegenzuwirken. Im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Daten einer Phase-II-Studie aus Frankreich mit einem therapeutischen Impfstoff vorgestellt – mit durchaus vielversprechendem Ergebnis (2).

Tumor Treating Fields (TTFields) sind elektrische Wechselfelder von geringer Intensität (1–3 V/cm) und intermediärer Frequenz (100–500 kHz), die in zahlreichen Entitäten Anti-Tumoraktivität gezeigt haben. Nach ihrem bereits etablierten Einsatz bei Gliomen WHO-Grad 4 zeichnet sich nun ein Einsatz bei thorakalen Tumoren ab. Spannende Daten gab es für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) nach platinbasierter Therapie, wie bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) zu hören war. Beim Pleuramesotheliom ist die Zulassung bereits erfolgt.

Die interdisziplinäre Behandlung von Hirntumoren im Erwachsenenalter wird in den letzten Jahren von modernen Entwicklungen in den operativen Techniken, der feingeweblichen Typisierung der einzelnen Tumoren unter Einschluss von molekulargenetischen Profilen sowie den technischen Fortschritten in der Radioonkologie geprägt. Neben den ver­besserten Heilungschancen rücken die Therapiefolge und die Lebensqualität der betroffenen Patient:innen zunehmend in den Fokus. Die Protonentherapie (PT) als spezielle Form der Strahlenbehandlung spielt hierbei eine besondere Rolle.

Krebs gehört zu den führenden Todesursachen in westlichen Nationen. Bahnbrechende Entwicklungen u.a. in personalisierten zielgerichteten und immunonkologischen Therapieansätzen maligner Erkrankungen haben dazu geführt, dass sich das 5-Jahres-Überleben von Patient:innen mit Krebserkrankungen von 49% im Jahr 1970 auf geschätzte 70% im Jahr 2020 verbessert hat (US-amerikanische Daten) (1). Auch in Deutschland haben sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten die Überlebenschancen nach einer Krebsdiagnose deutlich verbessert und gehören mit zu den besten in Europa (2). Ungeachtet dieser positiven Entwicklung erlagen im Jahr 2021 dennoch 229.068 Menschen in Deutschland einem Krebsleiden. Krebs ist somit bei 22,4% aller Verstorbenen in Deutschland die Todesursache (3). Es besteht also weiterhin ein großer Bedarf, die Behandlung von Krebspatient:innen zu verbessern, und zwar nicht nur im Hinblick auf Prognose und Lebenszeit, sondern auch hinsichtlich des Erhalts von Lebensqualität unter Therapie. Trotz der zunehmenden Therapie-Individualisierung ist der Einfluss des Patient:innen-Geschlechts auf Ätiologie, Diagnostik, Krankheitsverlauf und Therapiestrategien von onkologischen Erkrankungen in der Hämato-Onkologie bislang praktisch unbeachtet, im Übrigen anders als in anderen Disziplinen wie z.B. der Kardiologie. Die European Society of Medical Oncology (ESMO) hat im Jahr 2019 im Nachgang zum Workshop „Gender Medicine meets Oncology“ ein Positionspapier veröffentlicht und die Notwendigkeit einer geschlechtersensiblen Onkologie adressiert (4). Analog zum ESMO-Positionspapier soll der nachfolgende Übersichtsartikel verschiedene Aspekte der geschlechtersensiblen Onkologie beleuchten. Auch wenn sich die Autor:innen bewusst sind, dass das Geschlecht über die binäre Mann/Frau-Definition hinausgeht, soll die Diskussion hier auf diese Dichotomie fokussiert werden.

Vom 22. bis 24. Juni 2023 fand in Kassel der 29. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) statt. Im Rahmen eines Symposiums stellten Expert:innen aktuelle Erkenntnisse und Studiendaten zu TTFields vor. Neben Wirkmechanismus und präklinischen Ergebnissen diskutierten die Vortragenden auch Daten zum Einsatz von TTFields beim Gliom WHO-Grad 4. Zudem wurden die neuesten Ergebnisse der Zulassungsstudie LUNAR zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) präsentiert (1).

Gliome sind die häufigsten primären Hirntumoren bei Erwachsenen. Die aktuelle WHO-Klassifikation 2021 unter­scheidet Gliome Grad 1-4, basierend auf histologischen und molekularen Kriterien, wie IDH, ATRX und 1p/19q-Codeletion (LOH 1p/19q). Erstes therapeutisches Ziel bei allen Gliomen ist eine maximal mögliche Resektion, ohne Verschlechterung des neurologischen Zustands. Nur bei WHO-Grad 1 Gliomen kann eine alleinige Resektion kurativ sein. Höhergradige Gliome sind durch infiltrierendes Wachstum charakterisiert, sodass postoperativ Radiotherapie und Chemotherapie, insbesondere mit dem Alkylans Temozolomid (TMZ) indiziert sind. Die Hypermethylierung des Reparaturenzyms O6-Methyl­guanin-Methyltransferase (MGMT) gilt als prädikativer Faktor der TMZ-Therapie beim Glioblastom. Als nicht-invasive Technik gilt hier auch eine Therapie mit Tumor Treating Fields (TTFields) als Option. Für IDH-mutierte Gliome werden IDH-spezifische Therapien entwickelt und der Einfluss des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) auf das Tumor­microenvironment untersucht.

Mit einem hochporösen Nanoteilchen, das ein Chemotherapeutikum aufsaugen kann, wollen Forschende der University of Queensland die Therapie von Glioblastomen verbessern. Die Schwierigkeit bei schwer zu bekämpfenden Tumoren im Gehirn besteht darin, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im Stadium Extensive ­Disease (ED) ist die Immuntherapie in der Erstlinie angekommen. Was bedeutet das für die weiteren Therapielinien? Topotecan bleibt weiterhin Standard beim rezidivierenden SCLC, es gibt aber auch andere vielversprechende Ansätze wie PARP-Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) und bispezifische Antikörper (BiTe), erläuterte Prof. Dr. Andrea Ardizzoni, Bologna, Italien, beim diesjährigen ELCC.

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET) sind eine heterogene Gruppe bösartiger Erkrankungen, die von neuroendokrinen Zellen des Magen-Darm-Trakts ausgehen. Auch wenn es mittlerweile bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung eine Reihe an Behandlungsmöglichkeiten gibt, ist deren Nutzen häufig nicht von Dauer. In einer Übersichtsarbeit wurden die verschiedenen Resistenzmechanismen gegenüber den primären systemischen Therapieoptionen wie Somatostatin-Analoga (SSA), Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) mit Lutetium-177-DOTATATE (¹⁷⁷Lu-DOTATATE), Everolimus, Sunitinib und Chemotherapie auf Temozolomid-Basis zusammengetragen. Darüber hinaus wurden potenzielle Strategien zur Überwindung dieser Resistenzmechanismen aufgezeigt.

Nachdem in Teil I* die Chirurgie der Meningeome beleuchtet wurde, wenden wir uns in Teil II der zweithäufigsten ZNS-eigenen intrakraniellen Tumorgruppe zu: den Gliomen. 75% aller Gliome sind Astrozytome, wobei Glioblastome deren häufigste Untergruppe sind. Da die Prognose vom Resektionsausmaß abhängt, ist das Ziel der Gliomchirurgie die maximale Zytoreduktion – bei gleichzeitigem Erhalt der neurologischen Funktionen. Besondere Aufmerksamkeit gilt der Chirurgie der diffusen Infiltrationszone. Dabei nehmen intraoperative Bildgebungsmodalitäten wie MRI, Ultraschall und Fluoreszenz sowie die 3D-Navigation, funktionelles Mapping und die Operation im Wachzustand einen großen Stellenwert ein.

In der internationalen randomisierten kontrollierten Studie rEECur zur Therapie von rezidivierendem und primär refraktärem Ewing-Sarkom (RR-ES) wurde die Hochdosis-Ifosfamid-Chemotherapie mit anderen Chemotherapeutika verglichen. Das Ergebnis wurde während der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) vorgestellt (1).

Tumor Treating Fields (TTFields) sind aus der Therapie des Glioblastoms nicht mehr wegzudenken. Aufgrund des physikalischen Wirkprinzips kommt der Einsatz von TTFields prinzipiell auch bei anderen Tumorentitäten in Frage, weshalb zurzeit die Wirksamkeit und Sicherheit bei anderen Krebserkrankungen untersucht wird. In einem Symposium* im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) stellten Expert:innen den aktuellen Stand der Forschung, einschließlich neuester Studiendaten, vor. Weitere Themen waren die kombinierte Anwendung von Strahlentherapie und TTFields beim Glioblastom, sowie technische Innovationen rund um TTFields.

Tumor Treating Fields (TTFields) gehört nun zur leitliniengerechten Therapie des neu diagnostizierten Glioblastoms, so das Fazit der Autor:innen der überarbeiteten Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) (1). Ebenso hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) ihre bestehende Empfehlung für TTFields aktualisiert (2). TTFields sollte dabei gemäß Zulassung nach der Operation und der Radiochemotherapie in Kombination mit der Erhaltungs-Chemotherapie mit Temozolomid zum Einsatz kommen (1, 2). Ausgangspunkt für die Aufnahme von TTFields in die nationalen Leitlinien sind die Ergebnisse der Zulassungsstudie EF-14: Sie zeigen, dass die gemeinsame Anwendung von TTFields und Temozolomid vs. Temozolomid allein das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Glioblastom signifikant verlängern kann (3).

Glioblastome (GBM) repräsentieren häufige und aggressive hirneigene Tumoren des Erwachsenen. Die kranielle Kernspintomographie mit/ohne Kontrastmittel ist die diagnostische Methode der ersten Wahl bei Verdacht auf ein GBM. Für spezielle Fragestellungen, auch bei Aspekten der Therapieplanung, kann ergänzend eine Positronenemissionstomographie (PET) mit einem Aminosäure-Tracer hilfreich sein. Eine neuropathologische Sicherung der Diagnose ist obligat, bevorzugt im Rahmen einer operativen Resektion oder alternativ anhand einer minimal-invasiven Proben­entnahme. Die moderne Gewebediagnose basiert auf der Histopathologie und ergänzenden molekularen Markern („integrierte Diagnose“). Letztere besitzen Relevanz für eine objektive Einteilung der hirneigenen Tumoren und liefern wertvolle Hinweise in Bezug auf die Tumorentstehung, Prognoseabschätzung und Therapieplanung. Die Standardtherapie besteht aus der Tumorresektion, wenn sinnvoll möglich, und anschließender konkomitanter Radio-/Chemotherapie mit darauffolgender adjuvanter Chemotherapie. Eine Behandlung mit alternierenden niederenergetischen elektrischen Wechselfeldern (Tumor Treating Fields, TTFields) kann ergänzend erwogen werden. Für das Rezidiv exis­tiert keine etablierte Standardtherapie; unter Berücksichtigung des klinischen Zustandes der Patient:innen wird eine erneute Resektion, eine Re-Bestrahlung oder eine Chemotherapie individuell und ggf. kombiniert eingesetzt. Die mittlere Überlebenszeit (über alle Risikokategorien hinweg) beträgt gemäß Registerdaten statistisch weniger als 2 Jahre, wobei insbesondere Patient:innen mit einem günstigen molekularen Tumorprofil eine deutlich bessere Prognose haben. Neue Behandlungsansätze wie zielgerichtete Therapien und Immuntherapien haben bislang keine nachhaltigen Behandlungserfolge erzielt, neue (Kombinations-)Strategien befinden sich jedoch in klinischer Erprobung.

Am 24. Juni fand im Rahmen des diesjährigen Kongresses der DEGRO (Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie) der virtuelle TTFieldSlam statt. In kurzen Vorträgen diskutierten Experten und Expertinnen die aktuellen Entwicklungen rund um die Tumor Treating Fields (TTFields). Von neuen Analysen der Zulassungsstudie EF-14 über Kombinationen mit anderen Therapiemodalitäten bis hin zu Einsatzmöglichkeiten bei weiteren Krebserkrankungen deckten die Speaker ein breites Themenspektrum ab. Aus der Sicht der Mediziner verdeutlichen die intensiven Forschungsaktivitäten bezüglich TTFields deren zunehmenden Impact in der Onkologie.

Die Verdachtsdiagnose eines Nebennierenrindenkarzinoms aus der Vielzahl unterschiedlicher Nebennierentumoren beruht allein auf den Ergebnissen aus Eigen- und Familienanamnese, genetischen Untersuchungen, Hormonanalysen im Blut und Urin sowie denen verschiedener bildgebender Verfahren. Die präoperative, histologische Sicherung der Verdachtsdiagnose durch Punktion des Tumors ist in den meisten Fällen kontraindiziert. So wird die Operations­indikation allein aufgrund des Verdachts eines malignen Nebennierentumors gestellt und das operative Vorgehen sollte neben patientenspezifischen Faktoren besonders die Probleme möglicher intraoperativer Tumorzellverschleppung und klinisch unentdeckter Lymphknotenmetastasen berücksichtigen. Diese Übersichtsarbeit fasst die Besonderheiten der Diagnostik maligner Nebennierentumoren, das individuell anzupassende chirurgische Vorgehen und die notwendigen konservativen perioperativen Maßnahmen der Behandlung zusammen und stellt Fälle von Patien­ten mit malignen Nebennierentumoren vor, die einer spezifischen Herangehensweise bedurften.