Journal Onkologie

Stammzelltransplantation (SCT) | Beiträge ab Seite 10

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.
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Hämatologie

Updates der Studien ELIANA und JULIET bestätigen tiefes und langanhaltendes Ansprechen auf Tisagenlecleucel

Beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, USA, wurde eine aktualisierte Analyse der pivotalen Phase-II-Studie ELIANA vorgestellt, die die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) untersucht. Die Studie hatte mit einer Gesamtremissionsrate von 81% ihren primären Endpunkt (1) erreicht. Auch im Langzeit-Follow-up über 24 Monate bestätigte sich nun die Wirksamkeit der 1x-Infusion von Tisagenlecleucel (2). Die aktualisierten Daten der JULIET-Studie bei Erwachsenen mit r/r diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) bestätigten ebenfalls das langanhaltende Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zell-Behandlung.
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Hämatologie

ASH 2018 – Teil II: Aktuelle Studiendaten

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.
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Hämatologie

Transiente myeloproliferative Störung bei Kindern mit Trisomie 21

Die transiente myeloproliferative Störung (TMD) ist eine Erkrankung, die ausschließlich bei Kindern mit Down-Syndrom auftritt und für die Betroffenen lebensbedrohlich sein kann. Darüber hinaus geht sie mit dem Risiko für die Entstehung einer myeloischen Leukämie (ML-DS) einher. Deshalb sollte bei jedem Kind mit Down-Syndrom innerhalb der ersten Lebenstage eine hämatologische Untersuchung stattfinden. In vergangenen Studien hat sich gezeigt, dass symptomatische Patienten von einer niedrigdosierten Cytarabin-Therapie profitieren. Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, die Progression von der TMD zur ML-DS zu verhindern. In Zukunft wird es deshalb wichtig sein, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese und zum Verlauf der TMD und ML-DS zur Entwicklung neuer Therapien zu nutzen.
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Hämatologie

Bericht aus der AML-BFM Studiengruppe: Überlebenschancen von Kindern und Jugendlichen mit AML

Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich seit 1978 stetig verbessert. Im Jahr 2012 lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bereits bei über 75%. Diese deutliche Entwicklung spiegelt sich jedoch nicht in gleichem Maße im ereignisfreien Überleben (EFS) wider. Trotz einer kontinuierlichen Intensivierung der Erstlinienbehandlung gibt es weiterhin hohe Inzidenzen von Rezidiven und Nicht-Ansprechen. So ist es Fortschritten der Salvage-Therapie zu verdanken, dass auch das OS von Patienten mit rezidivierter AML und Nicht-Ansprechen ab 2005 eine 5-Jahres-Rate von 45% erreicht. Besonders die systematische Rezidiv-Behandlung seit 2001 zeigt hier ihre Wirkung. Einen relevanten Beitrag leisteten die Verbesserungen in der Stammzelltransplantation (SCT) in erster Komplettremission (CR) und nach Rezidiv bzw. Nicht-Ansprechen. Das 5-Jahres-OS nach SCT von Patienten mit AML-Rezidiv ist von 29% bis 1998 auf 50% ab 2005 angestiegen. Des Weiteren konnten durch eine verbesserte Supportivtherapie frühe Todesfälle durch Blutungen und Leukostase sowie infektionsbedingte Todesfälle deutlich gesenkt werden.
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Diagnostik

Neuroblastome: Solide Tumoren im Kindesalter

Das Neuroblastom ist ein Tumor des sympathischen Nervensystems und mit 120 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Das Neuroblastom zeichnet sich durch eine extreme klinische Heterogenität aus. Bei Säuglingen und Kindern mit lokalisierten Tumoren kommt es häufig zu einer spontanen Regression des Tumors, aus der eine exzellente Langzeitprognose resultiert. Dagegen zeichnen sich metastasierte Neuroblastome bei Kindern jenseits des 18. Lebensmonats oft durch ein aggressives Wachstum aus; diese Patienten haben auch heute noch eine ungünstige Prognose. Entsprechend der unterschiedlichen Verlaufsformen variieren die Behandlungsstrategien zwischen einem Wait-and-see-Ansatz und hoch-intensiven multimodalen Therapien. Das Ziel zukünftiger Studien ist eine verbesserte Abschätzung des individuellen Patientenrisikos und die Etablierung wirksamerer Therapiestrategien für Hochrisiko-Patienten.
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Hämatologie

Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms – DKG-Thesen 2018/2019

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 
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Medizin

Ein Jahr Praxiserfahrungen mit Midostaurin bei FLT3-mutierter AML und fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Midostaurin (Rydapt®) ist seit einem Jahr zugelassen als erste zielgerichtete Therapie bei neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML sowie zur Behandlung von drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (1). In der Behandlung von Patienten mit FLT3-mutierter AML gehört Midostaurin in Kombination mit intensiver Chemotherapie mittlerweile zum leitliniengerechten Therapiestandard und kann das Gesamtüberleben signifikant verlängern (1-3). Midostaurin ist die erste zugelassene antiproliferative Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Sie führt zu einer deutlichen Reduktion krankheitsbedingter Symptome und zur Verbesserung der Lebensqualität (1,4).
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Hämatologie

AML: FLT3-gerichtete Therapie auch Chance für ältere Patienten

Midostaurin ist seit September 2017 in Kombination mit Chemotherapie und als Monotherapie in einer sich anschließenden Erhaltungsphase zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML zugelassen – basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie RATIFY (1). In der deutsch-österreichischen Phase-II-Studie AMLSG 16-10 wird diese Therapiestrategie nicht-randomisiert an 440 weiteren Patienten eines älteren Patientenkollektivs untersucht (2).
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Hämatologie

Therapieoptionen bei Niedrigrisiko-MDS

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht eine große Herausforderung. Die entwickelten Risiko-Scores, wie der IPSS (International Prognostic Scoring System) und der IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised), ermöglichen eine Einschätzung hinsichtlich der Prognose der Patienten in Hinblick auf das Gesamtüberleben sowie des Risikos des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML). Zudem führen moderne molekulare Methoden seit einigen Jahren zu einer verbesserten Diagnostik der MDS. Aufgrund des Patientenkollektivs mit meist fortgeschrittenem Alter und einhergehender Multimorbidität stellt das Management der Therapie eine komplexe Herausforderung im klinischen Alltag dar. Als Therapiegrundlage bei Niedrigrisiko-MDS gilt im Wesentlichen die supportive Therapie, die sowohl Transfusionen als auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika sowie die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen einschließt. Gleichzeitig bieten neue Substanzen erfolgsversprechende alternative Therapieoptionen, welche im Folgenden näher erläutert werden.
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Hämatologie

Therapierelevanz molekularer Marker bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS)

Seit der Einführung von Next Generation Sequencing konnte in der Gruppe der malignen hämatologischen Neoplasien eine große Anzahl an rekurrent mutierten Genen identifiziert werden. Bei den myelodysplastischen Syndromen (MDS) sind bislang über 40 rekurrente Genmutationen bekannt, die besonders häufig Gene der DNA-Methylierung und des Splicing-Apparats betreffen. Die Beschreibung der Mutationen hat nicht nur dazu beigetragen, die komplexe Pathogenese der MDS besser zu verstehen, sondern sie können auch bei der Einschätzung der Prognose von Patienten als Ergänzung zum International Prognostic Scoring System (IPSS/IPSS-R) hilfreich sein. So ist bekannt, dass Mutationen in SF3B1 mit einer günstigen Prognose assoziiert sind, während andere Mutationen in den Splicing-Genen als prognostisch ungünstig bewertet werden. Zudem zeigen erste Daten bereits, dass Mutationen nicht nur prädiktive Marker für das Therapieansprechen sein können, sondern auch bei der Therapieentscheidung herangezogen werden. Die Entwicklung von IDH1- und IDH2-Inhibitoren hat gezeigt, dass eine zielgerichtete Therapie auch bei MDS möglich sein kann. Künftig wird es eine wichtige Aufgabe sein, den prognostischen Einfluss molekularer Marker mit bestehenden Prognose-Scores zu vereinen, ihren Stellenwert im therapeutischen Vorgehen zu berücksichtigen und neue Optionen für zielgerichtete Therapien zu entwickeln.
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Hämatologie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Klinisch bestimmend ist eine Trias aus intravasaler Hämolyse, Thrombophilie mit Thrombosen im venösen und arteriellen Stromgebiet und eine Zytopenie in variabler Ausprägung. Ursächlich kommt es aufgrund einer somatischen Mutation des PIG-A-Gens zum Fehlen eines Ankerproteins und der damit verankerten (Komplement-regulierenden) Oberflächenproteine auf betroffenen Zellen. Die Therapie richtet sich nach den Symptomen und Komplikationen. Standard ist die Komplement-Inhibition mit Eculizumab als zielgerichtete Therapie mit Verbesserung der Prognose. Neue Komplement-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Studien.
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Hämatologie

Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.
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Hämatologie

Febrile Neutropenie: Risikofaktoren, Prophylaxe und Algorithmen zur antimikrobiellen Therapie

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.
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Hämatologie

Medikamentöse Prophylaxe der Graft-versus-Host-Erkrankung

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potentiell kurative Behandlung von zahlreichen malignen und nicht malignen hämatologischen Erkrankungen sowie seltenen immunologischen und metabolischen Störungen. Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) gehört zu den schwersten Komplikationen dieser Behandlung, dessen Therapie eine Herausforderung für den klinischen Alltag darstellt. Deswegen spielt die Prophylaxe der GvHD eine wichtige Rolle für den therapeutischen Erfolg der alloSCT und wird in dem folgenden Review diskutiert.
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Hämatologie

Gezielter Blick ins Genom myeloischer Neoplasien

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.
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Hämatologie

Fortschritte in der Induktionstherapie der AML

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.
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