Stammzelltransplantation (SCT) | Beiträge ab Seite 11

Mit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die chronische myeloische Leukämie (CML) eine therapeutische Revolution erlebt. Mit Imatinib konnte die Prognose der CML-Patienten erheblich verbessert werden (1). Die initiale Anwendung von Zweitgenerationsinhibitoren erhöht die Rate tiefer molekularer Remissionen und reduziert die Inzidenz früher Akzelerationen und Blastenkrisen (2). Die Anwendung von Interferon-α während oder nach dem Einsatz der TKIs ist mit einer Immunantwort gegen die Leukämiezellen verbunden. Das kooperative Management der CML-Patienten ermöglicht den frühen Einsatz neuer Therapieoptionen bei Risikopatienten.

Die Forscher der CML-Studiengruppe führen ein breites Spektrum an klinischen Studien durch. Zehn von Prüfern initiierte Studien rekrutieren derzeit Patienten; die verschiedenen Studien decken eine Reihe von Wirkstoffen, Therapiekonzepten und alle Phasen der CML ab. Als Prüfer in einer oder mehreren dieser Studien können CML-Behandler in allen Bereichen der medizinischen Versorgung aktiv daran mitwirken, medizinisch-wissenschaftliche Fortschritte so schnell und sicher wie möglich in Standardtherapien zum Wohle aller Patienten umzusetzen.

Die Zahl der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) nimmt weltweit rapide zu, weil die Einführung der ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) ihre Lebenserwartung nahezu normalisiert hat. Das nächste Ziel bei dieser Erkrankung ist das Erreichen einer therapiefreien Remission (TFR) für möglichst viele Patienten, d.h. die Möglichkeit, die Therapie abzusetzen und dennoch die Leukämie langfristig kontrollieren zu können.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine der ersten Tumorerkrankungen, deren Genom sequenziert wurde. Bei der AML haben uns die systematischen Analysen u.a. mittels Next Generation Sequencing (NGS) ein breites und tieferes Verständnis auf Genomebene vermittelt. Sie haben z.B. auch gezeigt, dass die AML im Vergleich zu anderen Tumoren eine deutlich geringere Menge an somatischen Mutationen aufweist. Basierend auf diesen Daten konnten die Risikostratifizierung verbessert und bereits neue, zielgerichtete Therapien gegen mutierte Proteine entwickelt werden. Wir haben auch gelernt, dass insbesondere beim myelodysplastischen Syndrom (MDS), aber auch bei der AML eine Reihe von Genen des Spleißapparates mutiert sind. Diese und andere Hinweise haben verschiedene Untersuchungen zur Bedeutung der RNA-Prozessierung inklusive des Spleißens bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Neoplasien initiiert. Im Folgenden wird die Bedeutung des Spleißens bei der AML beleuchtet.

Das Multiple Myelom (MM) zählt in Europa mit einer Inzidenz von 4,6/100.000 pro Jahr zu den seltenen malignen Erkrankungen und macht 10% aller hämatologischen Neoplasien aus (1). Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt 72 Jahre. Das MM geht auf eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen zurück, welche in der Folge monoklonale Immunglobuline und/oder Leichtketten (Paraproteine) sezernieren. Einer manifesten Myelom-Erkrankung geht in allen Fällen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus (2). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs zum MM beträgt ca. 1% pro Jahr. Beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist das Progressionsrisiko mit durchschnittlich 10% pro Jahr deutlich höher. Anhand einiger prognostischer Parameter können Patienten identifiziert werden, bei denen das individuelle Risiko noch höher ist.

Einen Ausblick auf die nächsten Jahre in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) gab Kenneth C. Anderson, Boston, USA, in seiner Keynote-Lecture. Er betonte die Fortschritte, die durch zielgerichtete Behandlung des MM im Knochenmarkmilieu durch Proteasom-Inhibitoren, immun-modulierende Substanzen (IMiDs), Histondeacetylase-Inhibitoren und monoklonale Antikörper gemacht wurden. Aufgrund dieser Erfolge ließen sich nun neue Therapiemethoden entwickeln, die auf der Kombination verschiedener Therapien basierten und deren Ziel ein progressionsfreies Überleben und eine potentielle Heilung des MM sei, so seine Einschätzung.

Auf dem 7. Myeloma Workshop ging es neben Biomarkern und neuen molekularpathologischen Forschungsergebnissen auch um neue Therapien, so auch um den aktuellen Stand zur Immuntherapie.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.

Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) oder primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) besteht ein hoher Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. CAR-T-Zellen könnten eine realistische Option für Patienten mit hämatologischen Malignomen werden, meinte Dr. Reuben Benjamin, London, UK.

Beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, USA, wurde eine aktualisierte Analyse der pivotalen Phase-II-Studie ELIANA vorgestellt, die die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah^®) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) untersucht. Die Studie hatte mit einer Gesamtremissionsrate von 81% ihren primären Endpunkt (1) erreicht. Auch im Langzeit-Follow-up über 24 Monate bestätigte sich nun die Wirksamkeit der 1x-Infusion von Tisagenlecleucel (2). Die aktualisierten Daten der JULIET-Studie bei Erwachsenen mit r/r diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) bestätigten ebenfalls das langanhaltende Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zell-Behandlung.

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.

Die transiente myeloproliferative Störung (TMD) ist eine Erkrankung, die ausschließlich bei Kindern mit Down-Syndrom auftritt und für die Betroffenen lebensbedrohlich sein kann. Darüber hinaus geht sie mit dem Risiko für die Entstehung einer myeloischen Leukämie (ML-DS) einher. Deshalb sollte bei jedem Kind mit Down-Syndrom innerhalb der ersten Lebenstage eine hämatologische Untersuchung stattfinden. In vergangenen Studien hat sich gezeigt, dass symptomatische Patienten von einer niedrigdosierten Cytarabin-Therapie profitieren. Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, die Progression von der TMD zur ML-DS zu verhindern. In Zukunft wird es deshalb wichtig sein, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese und zum Verlauf der TMD und ML-DS zur Entwicklung neuer Therapien zu nutzen.

Tisagenlecleucel (Kymriah^®) ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie (r/r B-ALL) bis zu einem Alter von 25 Jahren und von Erwachsenen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach 2 Chemotherapielinien.

Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich seit 1978 stetig verbessert. Im Jahr 2012 lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bereits bei über 75%. Diese deutliche Entwicklung spiegelt sich jedoch nicht in gleichem Maße im ereignisfreien Überleben (EFS) wider. Trotz einer kontinuierlichen Intensivierung der Erstlinienbehandlung gibt es weiterhin hohe Inzidenzen von Rezidiven und Nicht-Ansprechen. So ist es Fortschritten der Salvage-Therapie zu verdanken, dass auch das OS von Patienten mit rezidivierter AML und Nicht-Ansprechen ab 2005 eine 5-Jahres-Rate von 45% erreicht. Besonders die systematische Rezidiv-Behandlung seit 2001 zeigt hier ihre Wirkung. Einen relevanten Beitrag leisteten die Verbesserungen in der Stammzelltransplantation (SCT) in erster Komplettremission (CR) und nach Rezidiv bzw. Nicht-Ansprechen. Das 5-Jahres-OS nach SCT von Patienten mit AML-Rezidiv ist von 29% bis 1998 auf 50% ab 2005 angestiegen. Des Weiteren konnten durch eine verbesserte Supportivtherapie frühe Todesfälle durch Blutungen und Leukostase sowie infektionsbedingte Todesfälle deutlich gesenkt werden.

Das Neuroblastom ist ein Tumor des sympathischen Nervensystems und mit 120 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Das Neuroblastom zeichnet sich durch eine extreme klinische Heterogenität aus. Bei Säuglingen und Kindern mit lokalisierten Tumoren kommt es häufig zu einer spontanen Regression des Tumors, aus der eine exzellente Langzeitprognose resultiert. Dagegen zeichnen sich metastasierte Neuroblastome bei Kindern jenseits des 18. Lebensmonats oft durch ein aggressives Wachstum aus; diese Patienten haben auch heute noch eine ungünstige Prognose. Entsprechend der unterschiedlichen Verlaufsformen variieren die Behandlungsstrategien zwischen einem Wait-and-see-Ansatz und hoch-intensiven multimodalen Therapien. Das Ziel zukünftiger Studien ist eine verbesserte Abschätzung des individuellen Patientenrisikos und die Etablierung wirksamerer Therapiestrategien für Hochrisiko-Patienten.

Im Rahmen des Jahrestreffens der American Society of Hematology (ASH 2017) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2018) trafen sich erneut Experten, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten sowie präsentierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.
 

Midostaurin (Rydapt^®) ist seit einem Jahr zugelassen als erste zielgerichtete Therapie bei neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML sowie zur Behandlung von drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (1). In der Behandlung von Patienten mit FLT3-mutierter AML gehört Midostaurin in Kombination mit intensiver Chemotherapie mittlerweile zum leitliniengerechten Therapiestandard und kann das Gesamtüberleben signifikant verlängern (1-3). Midostaurin ist die erste zugelassene antiproliferative Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Sie führt zu einer deutlichen Reduktion krankheitsbedingter Symptome und zur Verbesserung der Lebensqualität (1,4).