Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 21

Der 29. Urologische Winterworkshop in Leogang, Österreich, der vom 27.-31.01.2020 stattfand, kann mittlerweile schon auf eine lange Tradition zurückblicken. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referentinnen und Referenten therapeutische und diagnostische Innovationen. Das DGFIT-Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT, der Clinical Science Award, an Prof. Dr. Sebastian Kobold, München, verliehen. Eine Zusammenfassung der Vorträge finden Sie im Folgenden.

Prospektive, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie zur Erhebung von Sicherheit und Wirksamkeit einer präoperativen Radio-Immuntherapie gefolgt von radikaler Zystektomie beim lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom (RACE-IT) – AB 65/18 der AUO.

Interview mit PD Dr. med. Jürgen Fischer, Klinik Löwenstein

Die Kombination aus Krebsimmuntherapie plus Chemotherapie hat sich als Erstlinienstandard für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) etabliert. Sie bietet den Patienten die Chance auf eine anhaltende Tumorkontrolle mit der Perspektive auf ein Langzeitüberleben. Der Chemotherapie-Partner spielt dabei eine wichtige Rolle. Im Gespräch warnt PD Dr. Jürgen Fischer, Klinik Löwenstein, davor, das zytostatische Originalpräparat gegen ein Generikum auszutauschen.

Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Bewertung einer Zystektomie in Verbindung mit der perioperativen Gabe von Pembrolizumab im Vergleich zu einer alleinigen Zystektomie bei Studienteilnehmern mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom, für die eine Behandlung mit Cisplatin nicht infrage kommt (KEYNOTE-905) – AB 71/19 der AUO.

Die „differenzierte Immuntherapie“ steht im Fokus der Forschungsaktivitäten von Novartis. Die Pipeline stützt sich auf die Säulen solide Tumoren, Hämatologie, Immunonkologie und Radioligandentherapie. Mehrere Hauptwirkstoffe dieser Pipeline sollen bis 2023 eine Zulassung erhalten.

Bei metastasierten oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (RM-HNSCC) gelten Checkpoint-Inhibitoren mittlerweile bereits als Standardtherapie. Dabei kann Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder allein auch in der Erstlinie eingesetzt werden, wenn die Tumoren PD-L1 exprimieren.

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

Das Magenkarzinom gehört in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Das mittlere Erkrankungsalter bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) liegt bei 63 Jahren, beim Magenkarzinom bei 66 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt beim Vergleich von Männern und Frauen beim Magenkarzinom 2,5 : 1, beim AEG dagegen 11 : 1 (2). Weniger als 30% der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem mit kurativer Intention angehbaren Erkrankungsstadium, und auch hiervon können nur 30-40% langfristig geheilt werden (3, 4). Aus diesem Grund ist die perioperative Therapie bei der Mehrzahl der Patienten bereits der Beginn einer chemotherapeutischen Therapiesequenz.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen GCP-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, sodass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO zielen hierbei darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten.

In dieser Ausgsgabe sind unsere Studies of Special Interest die MK-3475-966 (Keynote-966) zum fortgeschrittenen und nicht resektablen Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinom und die CA209-77T-Studie zum resektablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium II-IIIB.

CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren (PARPi) und Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen eine immer besser auf die individuelle Brustkrebs-Patientin maßgeschneiderte Therapie. Die Chemotherapie kommt in der Sequenz dadurch später zum Einsatz. Vor allem in der metastasierten Situation erweitern die neuen oralen Medikamente das Spektrum der Therapiemöglichkeiten und gehen zudem meist mit akzeptablen Nebenwirkungen und damit verbunden mit einer Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen einher, so das Fazit der Experten eines Fachpresse-Workshops anlässlich des amerikanischen Brustkrebskongresses SABCS 2019.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2019 wurden die wichtigsten Neuerungen und Studienergebnisse zum Mammakarzinom präsentiert. In unserer Infothek unter www.med4u.org/16440 finden Sie weitere Meldungen sowie Video-Kommentare deutscher Experten zu den vorgestellten Daten.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), das vom 10.-14. Dezember 2019 in San Antonio, Texas, USA, stattfand, werden alljährlich die wichtigsten Neuerungen und Studienergebnisse zum Mammakarzinom präsentiert. In unserer Infothek finden Sie neben den wichtigsten Meldungen zu ausgewählten Themen auch Kommentare deutscher Experten zu den vorgestellten Daten.

Die EMA (European Medicines Agency)-Zulassung der CD19-spezifischen CAR (chimeric antigen receptor)-T-Zell-Produkte Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta^®) für refraktäre und rezidivierte (r/r) diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und r/r primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL) sowie Tisagenlecleucel (Kymriah^®) für r/r DLBCL und r/r prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) für Patienten < 26 Jahre eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten bei bisher aggressiver therapieresistenter Erkrankung. Den initial beeindruckenden Ansprechraten nach einmaliger Transfusion stehen nach den ersten Langzeitnachbeobachtungen Krankheitsrezidive in einem signifikanten Teil der Patienten gegenüber (1, 2). Zudem wurden in der Mehrheit der Patienten Immuntoxizitäten beobachtet, die schwerwiegend verlaufen können. Dazu zählen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine-release syndrome, CRS) und neurologische Nebenwirkungen (3). Im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien konnten CAR-T-Zellen in der Behandlung von soliden Tumoren bisher keinen durchschlagenden Therapieerfolg erzielen. Der folgende Artikel erläutert den Wirkungsmechanismus von CAR-T-Zellen und fasst wichtige Studiendaten und die assoziierten Toxizitäten zusammen. Darüber hinaus werden mit einem kurzen Überblick die aktuelle Forschung auf diesem Gebiet sowie die aktuellen Bestrebungen zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit und breiteren Indikation von CAR-T-Zellen in der Onkologie dargestellt (4).

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Kuratives Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: GAIN-Studie, Fortgeschrittenes Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: MK-3475-966 (Keynote-966) und Magen/AEG: RAMIRIS-Studie zur Secondline-Therapie.