Osteosarkom

Osteosarcoma is an aggressive bone cancer that mainly affects children and adolescents between the ages of 10 and 20, during the period of rapid bone growth. Clinically, high-grade osteosarcomas are associated with a poorer prognosis because they tend to be more aggressive and metastasise more rapidly. They require intensive treatment regimens that often include a combination of chemotherapy, surgery and, in some cases, radiotherapy. The rare disease often means invasive procedures such as surgery or even amputations for patients. In addition, the tumours often spread to other organs, especially the lungs. For more than 40 years, there has been little progress in treating osteosarcoma – mainly because the complex genetic changes that underlie the disease are not well understood. Now, a groundbreaking new study published recently in Cell [1] has identified a mechanism that occurs in around 50% of cases of high-grade osteosarcoma and contributes to the extreme genetic instability of these tumours. We spoke to the study‘s co-author and group leader at EMBL‘s European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), Dr. Isidro Cortes-Ciriano (Fig. 1).

Weniger Nebenwirkungen unter Chemotherapie wünschen sich viele Patient:innen. Möglich wird das bei bestimmten Entitäten mit der Regionalen Chemotherapie (RCT) EISLI, die am Medias Klinikum in Burghausen eingesetzt wird. Indem die Zytostatika gezielt regional begrenzt verabreicht werden und das Verfahren die Chemofiltration beinhaltet, leiden die Betroffenen unter deutlich weniger Nebenwirkungen als mit einer systemischen Chemotherapie. Welche weiteren Vorteile die RCT mit sich bringt, hören Sie von Prof. Dr. med. Karl R. Aigner im Gespräch mit Dr. med. vet. Astrid Heinl und Susanne Morisch in der neuen Folge O-Ton Onkologie!

Das Osteosarkom, das häufigste primäre Knochenmalignom, betrifft v.a. die Extremitäten junger Menschen. Die komplette Operation bleibt auch heute nahezu Heilungsvoraussetzung. Innovative strahlentherapeutische Verfahren kommen (nur) bei Inoperabilität zum Einsatz. Immer ist von einer systemischen Streuung auszugehen, die v.a. die Lunge betrifft. Erst durch (neo-)adjuvante Chemotherapie kam es vor etwa 40 Jahren zur Heilung von über der Hälfte der Betroffenen. Leider hat sich die Erfolgsrate seither nicht relevant verbessern lassen. In Phase-II-Studien konnten neue, wirksame Substanzen identifiziert werden, die aber v.a. aufgrund ihrer Nebenwirkungen bislang der Standardtherapie nicht beigefügt wurden. Die Cooperative Osteosarkomstudiengruppe COSS versucht, Tumorgewebe zur Suche nach neuen Erkenntnissen zu gewinnen. Ein besonderes Augenmerk kommt angesichts der steigenden Zahl Langzeitüberlebender zudem Spätfolgen der erfolgreichen Therapie und ihrer Verhinderung zu.

Sarkome stellen eine heterogene Gruppe seltener Tumoren des Weichteil- und Knochengewebes dar. Diese zeigen nicht selten eine hohe Wachstumsgeschwindigkeit – mit jedoch oftmals erst später klinischer Manifestation. Lokalrezidive sind auch nach Therapie durchaus häufig. Eine onkologisch ausreichende In-sano-Resektion gelingt nämlich trotz umfangreicher chirurgischer Maßnahmen nicht immer bzw. würde die Mitnahme befallener Nachbarorgane und Rekonstruktionsnotwendigkeit von Knochen und Weichteilen nach sich ziehen. Um die lokale Tumorkontrolle zu verbessern, ist die Strahlentherapie heutzutage ein fester Bestandteil des multimodalen Therapieansatzes, die im Rahmen des multidisziplinären Sarkomboards evaluiert wird. Aus der relativen Strahlenresistenz der Sarkome resultiert zum einen der Bedarf einer hochdosierten Strahlentherapie. Zum anderen sind oftmals auch die Bestrahlungsvolumina recht groß, da sie die initiale und subklinische Tumorausdehnung, eine mögliche intraoperative Tumorzellverschleppung, sowie ggf. postoperativ verbliebene Tumorreste berücksichtigen müssen. Hierdurch ergeben sich für die Bestrahlungsplanung besondere Herausforderungen. Es gilt, eine ausreichend hohe und zielgenaue Dosisabgabe zu gewährleisten, bei gleichzeitiger Schonung der gesunden Umgebungsstrukturen. In dieser Komplexität der Sarkombehandlung bietet sich die Protonentherapie als hochkonformale Strahlentherapietechnik und Alternative zu herkömmlichen Bestrahlungsmethoden besonders an und wird zunehmend international erfolgreich eingesetzt.

Die Behandlung von Weichteil- und Osteosarkomen erfordert eine besondere Fachexpertise. Prof. Dr. Axel Hillmann, Leitender Arzt der Abteilung Sarkome und Muskuloskelettale Tumoren am Krankenhaus Barmherzige Brüder in Regensburg und einer der führenden Experten für Tumororthopädie in Deutschland, erläutert im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE die Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten von Sarkom-Patienten.

Das Ewing-Sarkom ist eine seltene Krebserkrankung des jungen Menschen, für das es im rezidivierten/refraktären (r/r) Setting nur wenige Therapieoptionen gibt. Fusionen des EWS-Gens mit einem von 5 verschiedenen ETS-Transkriptionsfaktoren sind die dominanten Treiber des Ewing-Sarkoms. Auf dem EHA wurden aktualisierte Zwischenergebnisse der  Phase-I/II-Studie mit TK216 ± Vincristin beim r/r Ewing-Sarkom vorgestellt (1). TK216 wurde entwickelt, um ETS-Proteine direkt zu binden, Protein-Protein-Interaktionen zu stören und die Funktion der Transkriptionsfaktoren zu hemmen. TK216+ Vincristin (VCR) übte in nicht-klinischen Modellen eine synergistische Aktivität aus.

Das Konzept „One size fits all“ hat bei der Therapie von Sarkomen angesichts der Heterogenität dieser Tumoren ausgedient: Heute sind bereits mehr als 50 histologische Subtypen bekannt. Die Therapie wird daher immer individueller, so die Experten bei einem Symposium. Hinsichtlich der chirurgischen Resektion ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Radiologen unverzichtbar, um eine R0-Resektion erreichen zu können.

Knochensarkome weisen eine Häufigkeit von 0,2% aller malignen Tumoren auf und gehören damit zu den seltenen Erkrankungen (1). Das Osteosarkom zählt mit ca. 200 Fällen pro Jahr in Deutschland zu den häufigsten Knochentumoren, gefolgt von den Chondrosarkomen und Ewing-Sarkomen. Trotz zunehmender moderner Prothesen, die beispielsweise durch eine Modifikation der Oberflächenbeschaffenheit der bakteriellen Biofilmbildung entgegenwirken (2), besteht immer noch ein lebenslanges Infektionsrisiko. Daher haben biologische Rekonstruktionen bei Knochentumoren immer noch einen hohen Stellenwert. Im Folgenden sollen an verschiedenen Operationsmethoden und Patientenfällen die Möglichkeiten der biologischen und Extremitäten-erhaltenden Rekonstruktionen bei Knochentumoren/Sarkomen beschrieben werden. Bei den Rekonstruktionen werden meistens als Autograft vaskularisierte Fibula und vaskularisierter Beckenkamm verwendet. Speziell bei Osteosarkomen im Bereich des proximalen Kniegelenks und am proximalen Humerus werden respektive Borggreve-Umkehrplastiken (3) und die Operationstechnik nach W. W. Winkelmann (Clavicula pro Humero) (4) eingesetzt.

 

Die Kombination aus Resektion im Gesunden und Strahlentherapie stellt die Standardtherapie lokalisierter Weichteilsarkome (WTS) dar. Hochrisiko-WTS haben trotz optimaler Lokaltherapie ein hohes Potential für Lokalrezidive und insbesondere für Fernmetastasen, sodass sich die Frage nach zusätzlichen Therapiemodalitäten stellt. Betroffen sind v.a. große Tumoren (> 5 cm), welche tief gelegen sind und einen hohen Malignitätsgrad aufweisen. Neoadjuvante (vor Lokaltherapie) und adjuvante (nach Lokaltherapie) Systemtherapien wurden hinsichtlich der Verbesserung der Lokalkontrolle, Reduktion von Fernmetastasen und des Gesamtüberlebens geprüft. Der Stellenwert sog. perioperativer Systemtherapien wird im folgenden Artikel diskutiert.

Osteosarkome zählen zu den häufigsten primären Knochentumoren bei jungen Menschen. Obwohl sie meist heilbar sind, bleiben sie aufgrund der Komplexität und Intensität der Behandlung und ihrer Langzeitmorbidität sowie des erheblichen Anteils der Patienten, bei denen die Behandlung nicht erfolgreich ist, eine bedeutende therapeutische Herausforderung (1). Die derzeit angewendeten Therapieprotokolle basieren auf den Ergebnissen der Studien EURAMOS-1 und EURO-B.O.S.S. (2, 3).

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.

Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.

Primär maligne Knochen- und Weichteiltumoren, die eine scheinbare Randerscheinung der Orthopädie bilden, sind außerordentlich selten. Für die Bundesrepublik Deutschland rechnet man mit ca. 600 Neuerkrankungen eines malignen Knochentumors, dem gegenüber steht eine Zahl von ca. 4.000 Weichgewebssarkomen pro Jahr sowie eine Vielzahl von benignen Knochentumoren oder tumorähnlichen Läsionen, die oft als Zufallsbefund entdeckt werden, ohne dass sie einer speziellen Therapie bedürfen. Unsicherheit des behandelnden Arztes in der klinischen und bildgebenden Diagnostik führen hier nicht selten zu operativen Eingriffen, die oft gar nicht notwendig wären. Auch häufig wiederholte Kontrollen mittels MRT oder Computertomographie treiben die Gesundheitskosten oft unnötig in die Höhe.

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; OMIM #151623) ist ein autosomal-dominant vererbtes, hochaggressives und häufig bereits im Kindesalter zu Malignomen führendes Tumorprädispositionssyndrom, welches zu Knochen- und Weichteilsarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs, adrenokortikalem Karzinom, Leukämie und anderen Neoplasien prädisponiert. Das Syndrom, das bei etwa 1:5.000 Menschen auftritt, wird durch Keimbahnmutationen im TP53-Gen verursacht. Das Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor p53, einen für die Zelle essentiellen Faktor, der bei zellulärem Stress wie DNA-Schäden eine Anti-Tumorantwort der Zelle initiiert. Bei Menschen mit LFS ist dieser zelluläre Schutzmechanismus gestört, was ein drastisch erhöhtes Krebsrisiko zur Folge hat. Neue Studien weisen darauf hin, dass Menschen mit LFS von einer Früherkennung mit Ganzkörper-MRT und anderen Maßnahmen profitieren. Eine systematische Erfassung der Patienten und das Angebot von spezifischen Behandlungsmöglichkeiten sind erforderlich, um die schlechte Prognose zu verbessern. Die Autoren haben ein LFS-Register gegründet, in das alle LFS-Patienten gemeldet werden sollen.

Unter den malignen Knochentumoren ist das Ewing-Sarkom die zweithäufigste, bösartige Erkrankung in der pädiatrischen Onkologie. Zusammen mit dem Osteosarkom machen die Ewing-Tumoren 4-5% aller malignen Erkrankungen bis zum 15. Lebensalter aus (Abb. 1). Bei Kindern und jungen Erwachsenen repräsentieren die Ewing-Tumoren 10-15% aller primären, malignen Knochentumoren (1). Die Bezeichnung geht auf James Ewing zurück (1866-1943), einen amerikanischen Pathologen, der 1921 die erste Fallserie veröffentlichte (2). Die Ewing-Tumoren stellen molekular eine einheitliche Gruppe maligner, klein-blau-rundzelliger Tumoren dar. Dazu gehören das klassische Ewing-Sarkom (ohne Nachweis neuronaler Differenzierung), die atypischen Ewing-Tumoren mit dem Nachweis eines neuronalen Markers und die peripheren malignen primitiven, neuroektodermalen Tumoren mit 2 oder mehr neuronalen Markern. Ewing-Tumoren der Thoraxwand werden als Askin-Tumoren bezeichnet. Ewing-Sarkome sind gewöhnlich knöchernen Ursprungs, können jedoch in bis zu 30% auch von den Weichteilen ausgehen (extraossäres Ewing-Sarkom) (3). Bis vor 40 Jahren sind über 90% aller an einem Ewing-Tumor Erkrankten letztendlich  an den Folgen der systemischen Metastasierung verstorben. Erst die Einführung komplexer Chemotherapie-Protokolle in Verbindung mit einer adäquaten Lokaltherapie konnte die Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessern.

Das Osteosarkom wird zu den seltenen Erkrankungen gerechnet, ist jedoch der häufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Frau Prof. Dr. Uta Dirksen vom Sarkomzentrum am Universitätsklinikum Essen sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Diagnose, Therapiestandards sowie neue Therapieansätze und Strategien.