Kinase-Inhibitoren bauen auch Tumorproteine ab
Seit Jahrzehnten zählen Kinase-Inhibitoren zu den wichtigsten Waffen der Krebsmedizin. Sie sollen die Enzyme ausschalten, die unkontrolliertes Zellwachstum antreiben. Doch manche dieser Inhibitoren können mehr als bisher gedacht: die Zielproteine werden nicht nur blockiert, sondern zusätzlich auch noch abgebaut. Das macht diese Wirkstoffe zu vielversprechenden zusätzlichen Werkzeugen für den gezielten Proteinabbau, einem aufstrebenden Forschungsfeld in der Wirkstoffentwicklung. Eine neue Studie, veröffentlicht in Nature, zeigt nun erstmals systematisch, wie weit dieses Phänomen reicht. Sie entstand unter der Leitung von Wissenschaftler:innen am CeMM und AITHYRA in Wien sowie am Institut für biomedizinische Forschung (IRB) in Barcelona, gemeinsam mit Partnern in Europa, den USA und China.
Protein-Kinasen als molekulare Schalter der Zelle
Protein-Kinasen sind die molekularen Schalter der Zelle. Sie steuern Wachstum, Kommunikation, Teilung und Überleben der Zelle, indem sie chemische Verbindungen, sog. Phosphatgruppen, auf andere Proteine übertragen. Sind diese Schalter dauerhaft aktiv, können sie Krebs und andere Krankheiten auslösen. Deshalb gehören Kinasen zu einem der wichtigsten Angriffspunkten der modernen Medizin – mehr als 80 Kinase-Inhibitoren sind heute von der US-amerikanischen FDA zugelassen, fast doppelt so viele befinden sich derzeit in klinischer Entwicklung.
Überraschende zweite Wirkung von Inhibitoren entdeckt
Eigentlich wurden diese Medikamente entwickelt, um die enzymatische Aktivität der Protein-Kinasen zu blockieren. Doch das Team unter Leitung des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und dem AITHYRA Institut für Künstliche Intelligenz in der Biomedizin, beides Institute der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien, entdeckte eine überraschende zweite Wirkung: Viele Inhibitoren beschleunigen auch den Abbau einzelner Kinasen. Die Studie zeigt, dass der durch Inhibitoren ausgelöste Proteinabbau ein durchaus weit verbreitetes und möglicherweise nutzbares Merkmal dieser Wirkstoffklasse ist.
Verschiedene Mechanismen führen zum Proteinabbau
In einigen Fällen verlief der Abbau über den bekannten Mechanismus der sogenannten „Chaperon-Deprivation„: Wenn ein Inhibitor an eine Kinase bindet, kann der schützende Begleitfaktor HSP90 sie nicht mehr stabilisieren und sie wird von der Zelle abgebaut. Doch viele der beobachteten Fälle folgten einem anderen Prinzip. Die Studie zeigt, dass die Kinasen durch ihre Inhibitoren in intrinsisch instabile Zustände versetzt werden können – etwa durch Veränderungen ihrer Aktivität, Lokalisation in der Zelle oder durch die Formation von Proteinkomplexen. Diese veränderten Formen werden dann vom zelleigenen Kontrollsystem erkannt und infolgedessen abgebaut. „Wir waren überrascht, wie häufig dieser Effekt auftritt“, sagt Natalie Scholes, Senior Postdoc am CeMM und Erstautorin der Studie. „Kleine Moleküle blockieren nicht nur die Aktivität einer Kinase, sie können sie auch in instabile Zustände versetzen, die die Zelle dann erkennen kann und beseitigt. Inhibitoren können also zugleich destabilisierend wirken – das erweitert unser Verständnis ihres Wirkungspotenzials erheblich."
Drei Fallbeispiele verdeutlichen gemeinsames Prinzip
Um die Mechanismen im Detail zu verstehen, untersuchte das Team drei besonders anschauliche Fälle: Bei der Kinase LYN führte der Inhibitor innerhalb weniger Minuten zum Abbau des Proteins, weil er einen natürlichen Stabilitätsschalter auslöste. BLK, eine weitere Kinase, wurde erst dann zerstört, als ein Enzymkomplex sie von der Zellmembran in das Zellinnere verlagerte. Und RIPK2 wurde abgebaut, nachdem der Inhibitor die Bildung von Proteinaggregaten auslöste, die die Zelle über ihre Recyclingwege entsorgte. Diese Beispiele zeigen ein gemeinsames Prinzip: Inhibitoren können die körpereigenen Abbauprozesse „anschalten", indem sie Proteine in Zustände versetzen, die das zelluläre Qualitätssicherungssystem dann zum Abbau markiert.
Neue Perspektiven für die Medikamentenentwicklung
„Der durch Inhibitoren ausgelöste Proteinabbau ist kein Zufall, sondern Teil des pharmakologischen Spektrums dieser Substanzen", erklärt Georg Winter, Life Science Direktor des AITHYRA-Instituts für Biomedizinische KI, Adjunct Principal Investigator am CeMM und Letztautor der Studie. „Dieses Wissen kann helfen, bessere Medikamente zu entwickeln – Wirkstoffe, die krankmachende Proteine nicht nur stumm schalten, sondern sie ganz aus der Zelle entfernen. Und in manchen Fällen liefert es eine Erklärung für bislang unerwartete Therapieeffekte.“
Quelle:Research Center for Molecular Medicineof the Austrian Academy of Sciences
Literatur:
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Scholes NS et al. (2025) Inhibitors supercharge kinase turnover through native proteolytic circuits, Nature, DOI: 10.1038/s41586-025-09763-9