KRAS(G12D) und KRAS(G12V) bald behandelbar?

Was ist KRAS?

KRAS ist ein Protein, das als „Hauptschalter“ für die Regulierung der Zellproliferation dient. Es ist das am häufigsten mutierte Protein bei Krebs. Lange Zeit galt es als unmöglich, KRAS direkt mit Medikamenten zu adressieren, bis das Shokat-Labor 2013 kovalent an KRAS(G12C) bindende Wirkstoffe entdeckte. Bei KRAS(G12C) handelt es sich um eine häufige Mutante, bei der anstelle einer Glycin-Aminosäure ein Cystein auftritt. Diese Entdeckung führte zu einer zunehmenden Erforschung von Medikamenten und schließlich zu den ersten Inhibitoren, die auf KRAS(G12C) abzielen.

KRAS(G12D) und KRAS(G12V) waren bislang nicht behandelbar

Allerdings stellten andere KRAS-Mutationen neue Herausforderungen dar. Alle bekannten Inhibitoren von KRAS(G12C) waren auf einen inaktiven Zustand des Proteins angewiesen, den andere Mutanten häufig nicht aufweisen. Die G12C-Mutation bot auch die Möglichkeit, Methoden zur Erforschung kovalent bindender Medikamente einzusetzen, die bei anderen Hotspot-Mutationen nicht anwendbar wären. Aus diesen Gründen galten Allele wie KRAS(G12D) und KRAS(G12V) weiterhin als nicht behandelbar.

Targeting von Hotspot-Mutanten zur Entdeckung neuer Wirkstoffe

In der in Nature Chemical Biology veröffentlichten Studie wurde ein Biolumineszenz-Resonanz-Energie-Transfer(BRET)-Test verwendet, um das Target-Engagement von KRAS-Komplexen in lebenden Zellen zu quantifizieren. Die Forschenden stellten fest, dass die Switch-II-Tasche von KRAS eine bevorzugte Bindestelle für nicht-kovalente Liganden ist und die Bindung nicht vom Aktivierungszustand von KRAS abhängt. Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten, andere KRAS-Mutanten als G12C in der Arzneimittelforschung zu adressieren.

Einige KRAS-Mutanten reagieren auf niedermolekulare Inhibition

„Wir konnten nachweisen, dass einige dieser hochaggressiven Mutanten tatsächlich anfällig für niedermolekulare Inhibitoren sind", sagt Matt Robers, Promega. „Mit unserer neuen Target-Engagement-Methode können wir die Bindung in lebenden Zellen messen und zeigen, dass die Bindung, die wir bei diesen Hotspot-Mutationen sehen, tatsächlich zu anti-proliferativen Effekten in den Bauchspeicheldrüsenkrebslinien führt.“

Gibt es bald Behandlungsmöglichkeit gegen aggressive KRAS-Mutanten?

Zusätzlich zu den BRET-Methoden zur Messung des Target-Engagements werden in der Studie auch Methoden der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) zur Beobachtung der reversiblen Ligandenbindung in vitro und zur Bestimmung des Zustands des KRAS-Proteins beschrieben. Die Autor:innen erhoffen sich, dass die von ihnen beschriebenen Methoden ein wertvolles Hilfsmittel für Forschende sein werden, um Behandlungen für einige der aggressivsten KRAS-Mutationen zu entwickeln, von denen man bisher annahm, dass sie nicht behandelbar seien.