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Medizin

04. November 2015 Die Therapie des Multiplen Myeloms - Neue Substanzen, neue Optionen

In der Therapie des Multiplen Myeloms ändert sich gerade einiges, wie auf einem Satellitensymposium der Firma Janssen auf dem DGHO-Kongress deutlich wurde. Ein besseres Verständnis des Krankheitsgeschehens und der zugrunde liegenden Genetik haben zum einen zu einer aktualisierten Klassifikation der Multiplen Myelome geführt – davon berichtete PD Dr. Jens Hillengaß, Heidelberg. Und zum anderen hat das erweiterte Wissen die Entwicklung neuer Medikamente v.a. in der Rezidivtherapie ermöglicht. Hier stehen neben Proteasom-Inhibitoren wie Carfilzomib und Ixazomib, dem HDAC-Inhibitor Panobinostat, hauptsächlich die monoklonalen Antikörper Elotuzumab, Daratumumab oder Isatuximab im Fokus des Interesses, erklärte PD Dr. Katja Weisel, Tübingen. 

Die Aktualisierung der Klassifikation des Multiplen Myeloms der International Myeloma Working Group (IMWG) zeichnet sich vor allem dadurch aus, dass zusätzlich zu den CRAB-Kriterien neue diagnostische Indikatoren eingeführt wurden. Beim  Multiplen Myelom (MM) wird unterschieden in MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz), smoldering MM (SMM) und symptomatischem MM (bisher definiert nach den CRAB-Kriterien). Rajkumar et al. haben nun zusätzliche Kriterien - die SLiM-CRAB-Kriterien - formuliert (1): neben den bisherigen CRAB-Kriterien wurden weitere „Myelom-definierende Ereignisse“ (freie Leichtketten k/l-Ratio > 100, KM-Infiltration > 60% oder > 1 fokale Läsion im MRT) aufgenommen. Aufgrund dieser neuen Einteilung kann ein früherer Behandlungsbeginn als bisher angezeigt sein. „Vor allem die Gruppe der SMM erweist sich als sehr heterogen, es gibt schnelle und langsame Verläufe“, gab Hillengaß zu bedenken. Etwa 10-20% der SMM-Patienten können dank der neuen Kriterien als high risk zum Übergang in ein MM identifiziert werden. 

Behandlung firstline – Dauertherapie vs. Therapiepausen

Der Frage der besten Firstline-Strategie widmeten sich Dr. Hans Salwender, Hamburg und PD Dr. Christoph Röllig, Dresden. Da bei den meisten Patienten selbst bei kompletter Remission eine minimale Resterkrankung vorliegt, muss laut Salwender kontinuierlich therapiert werden – und dies auch bei älteren Patienten. „In der Erstlinientherapie älterer Patienten sind in Deutschland derzeit zwei zugelassene Regime am wichtigsten – eine zeitlich begrenzte subkutane Therapie mit VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison) und eine orale Dauertherapie mit Rd (Lenalidomid/Dexamethason)“, sagte Salwender. Einen direkten Vergleich der beiden Schemata gibt es bislang nicht, daher muss individuell entschieden werden, welcher Weg eingeschlagen wird. Ein aktuelles Follow-up der FIRST-Studie hat ergeben, dass Rd kontinuierlich gegeben werden muss, eine Verabreichung über 18 Monate reiche nicht aus. „Auch bei einer kompletten Remission darf man nicht aufhören, zu therapieren“, betonte Salwender. Ein Follow-up der VISTA-Studie nach 60 Monaten zeigte eine Überlegenheit von VMP gegenüber MP: Der Benefit im Gesamtüberleben beträgt über 1 Jahr, allerdings wird dies durch hohe Toxizitäten unter Bortezomib (v.a. Polyneuropathien) erkauft. Doch auch für dieses Problem gibt es mittlerweile Lösungen, erklärte Salwender. Die GIMEMA-Studie konnte zeigen, dass die Bortezomib-bedingten Toxizitäten reduziert werden, wenn die Substanz nur noch 1x statt 2x pro Woche gegeben wird – ohne Einbußen in der Wirksamkeit. Eine weitere Strategie ist die subkutane Verabreichung von Bortezomib – s.c.-Bortezomib erwies sich der intravenösen Gabe in Hinblick auf die Wirksamkeit nicht unterlegen, es ist jedoch wesentlich besser verträglich. Mit dieser reduzierten Toxizität kann nun auch Bortezomib als Erhaltungstherapie verabreicht werden. In der GIMEMA-Studie wurde auch gezeigt, dass VMPT-VT vs. VMP bei älteren Patienten das progressionsfreie Überleben und die Ansprechraten signifikant verbesserte (2, 3). „Eine längere Therapie bringt also noch mehr in beiden Therapiearten, die kontinuierliche Therapie ist immer von Vorteil“, schloss Salwender seinen Vortrag.

Dem setzte Röllig entgegen, dass gerade bei älteren Patienten Therapiepausen eine große Rolle spielen. Ob ein therapiefreies Intervall gemacht werde, sowie die Dauer der Pause korrelieren jeweils mit der Lebensqualität der Patienten, so Röllig. Die Möglichkeit einer Therapiepause begründete er mit der klonalen Entwicklung der Multiplen Myelome: „Es handelt sich hier um keine homogene Erkrankung, der selektive Druck führt im Laufe der Zeit zu einer Anhäufung aggressiver und resistenter Zellklone.“ 

So ergab die IFM2005-02-Studie, dass eine Erhaltungstherapie beim Multiplen Myelom keinen Überlebensvorteil erbringt. Die Vorteile zeigten sich lediglich im Ansprechen und dem progressionsfreien Überleben (PFS), aber die Prognose bleibe ähnlich. Für ihn sei daher wichtig, dass die Primärtherapie in einer ausreichenden Dosis gegeben werde, keine Monotherapie eingesetzt werde und auf eine adäquate Supportivtherapie geachtet werde.

Neue Substanzen für die Rezidivtherapie

„Obwohl die Primärtherapie mittlerweile sehr erfolgreich ist, benötigen doch praktisch alle Patienten auch eine Rezidivtherapie“, konstatierte Weisel. Sie stellte die wichtigsten neuen Substanzen vor: die Proteasom-Inhibitoren Carfilzomib und Ixazomib, den HDAC-Inhibitor Panobinostat sowie die monoklonalen Antikörper Daratumumab, Isatuximab und Elotuzumab.
So hat der anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab in der ELOQUENT-2-Studie den primären Endpunkt - einen Vorteil im PFS erreicht - und auch ein Benefit im Gesamtansprechen konnte erzielt werden. Es ergab sich dabei keine zusätzliche Toxizität durch Elotuzumab. 

Bei Daratumumab und Isatuximab handelt es sich um Anti-CD38-Antikörper. CD38 wird auf den Myelomzellen hoch exprimiert. „Man kann bei Patienten mit  rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (rrMM), die stark vorbehandelt sind, mit Daratumumab und Isatuximab gute Ergebnisse erzielen“, so Weisel. So erreichten rrMM-Patienten in der Studie MMY2002 (SIRIUS-Studie) eine Gesamtansprechrate von 29% (4). „Daratumumab zeichnet sich auch dadurch aus, dass es als Monosubstanz aktiv ist“, so Weisel. Bezüglich der Nebenwirkungen erklärte sie abschließend, dass die Toxizitäten dieser neuen Medikamente allgemein sehr gering seien, man bei monoklonalen Antikörpern allerdings immer auch an Infusions-bedingte Reaktionen denken müsse. 

sk

Quelle: Satellitensymposium „Die Therapie des Multiplen Myeloms im Wandel“, DGHO 2015, 09.10.2015, Basel; Veranstalter: Janssen

Literatur:

(1) Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014; 15:e538-e548. 
(2) Palumbo et al. ASH 2010; Abstract 620, oral presentation. 
(3) Mateos et al. Blood 2012; 120:2581-2588. 
(4) Lonial S et al. J Clin Oncol 2015 ; 33(Suppl.): Abstract LBA8512.


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