Mammakarzinom | Beiträge ab Seite 37

Zirkulierende Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTC), welche unter anderem eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen, wurden bereits im Jahre 1889 in peripher-venösem Blut beschrieben (1). Bis heute ist die Bedeutung der CTCs bzw. deren Nachweis bei Tumorerkrankungen nicht vollständig verstanden, jedoch wurde die prognostische Relevanz von CTCs in der metastasierten Situation in zahlreichen klinischen Studien gezeigt (2). Die Studien DETECT III und DETECT IV des DETECT-Studienprogramms widmen sich der translationalen Bedeutung des prädiktiven und prognostischen Wertes der CTCs als „Liquid Biopsy“ beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom (mBC).

Anhand einer Blutprobe lassen sich mit dem ersten universellen Krebstest PanTum Detect Hinweise auf alle soliden Tumoren frühzeitig erkennen. Eine neue Technologie nutzt dabei für die Tumorerkennung das körpereigene Immunsystem und ermöglicht so Leistungsdaten, die den Test erstmals für Krebsscreening einsetzbar machen. Dass der Test einfach, ungefährlich und zusätzlich kostengünstig ist, macht eine jährliche Nutzung möglich. Dadurch besteht die Chance, lokal wachsende Tumoren rechtzeitig zu erkennen.

Durch stetig optimierte Therapieansätze steigt die Rate an Langzeitüberlebenden mit einer Krebserkrankung. Es wird daher für den einzelnen Patienten wahrscheinlicher, bei Oligometastasierung/-progress oder symptomatischer Metastasierung eine Strahlentherapie (RT) zu erhalten. Die Kombination von RT und zielgerichteten antitumorösen Medikamenten kann z.B. ein vorzeitiges Umstellen der Systemtherapie verhindern. Es ist zu erwarten, dass diese „neuen“ Medikamente auch in der kurativen Situation vermehrt eingesetzt werden, z.B. in Kombination mit einer kurativen Radiochemotherapie (RCT), die bei vielen Organtumoren die Standardtherapie ist. Bei den klassischen Zytostatika ist bei Gemcitabin allgemein und bei Anthrazyklinen simultan zur Thorax-RT Vorsicht geboten. Bei neueren zielgerichteten Medikamenten gilt dies für BRAF-Inhibitoren generell, Bevacizumab bei Thorax-RT und Sorafenib/Sunitinib bei RT der Leber. Insgesamt sollten bei simultaner oder sequentieller Therapie hochkonformale RT-Techniken eingesetzt und der Patient klinisch engmaschig überwacht werden.

Die Messung der Lebensqualität (QoL) oder anderer Patient-reported Outcomes (PROs) ermöglicht die Bewertung in kurativer oder palliativer Intention eingesetzter Verfahren der Strahlentherapie untereinander sowie auch im Vergleich mit alternativen z.B. operativen Therapieverfahren. Aktuelle Studiendaten zum klinischen Nutzen einer Messung von PROs in der onkologischen Routineversorgung haben auch in der Strahlentherapie die Implementierung neuer technischer Lösungen ausgelöst. Der Erhalt der Lebensqualität ist das Ziel neuer Versorgungsstrategien in der geriatrischen Radioonkologie.

Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) ist weltweit die einzige Fachgesellschaft, die sich ausschließlich mit der onkologischen Supportivtherapie beschäftigt. Der Jahreskongress fand in diesem Jahr vom 28.-30. Juni in Wien statt. Auch der Berufsverband der Niedergelassenen Gynäkologischen Onkologen in Deutschland e.V. (BNGO) konnte 2 Beiträge als Poster vorstellen.

Während in den meisten Lehrbüchern noch eine Wahrscheinlichkeit von 10% für das hereditäre Ovarialkarzinom angegeben wird, wissen wir heute durch aktuelle Kohortenstudien, dass die Rate einer genetisch bedingten Prädisposition für ein Ovarialkarzinom bei mehr als 20% liegt. Hereditäre Ovarialkarzinome gehen zum überwiegenden Anteil mit einem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz einher und lassen sich hauptsächlich 2 Syndromen zuordnen, nämlich dem familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrom und dem familiären nicht-polypösen Kolonkarzinom.

Unter dem Motto „Die Patienten stehen im Mittelpunkt“ fand am 22. und 23. Juni der diesjährige BNGO Hauptstadtkongress in Berlin statt. Fast 200 TeilnehmerInnen informierten sich über relevante Fragestellungen für die gynäko-onkologische Praxis. Wie bereits in JOURNAL ONKOLOGIE 4/2018 dargestellt, erfassen die Mitglieder des BNGO seit mehreren Jahren in Praxisumfragen die Zufriedenheit der Patientinnen mit der Behandlung und den Belastungen durch Krankheit und Therapie. Die letzte Umfrage zeigte: die Patientenzufriedenheit ist außerordentlich hoch. Zunehmend spielen rechtliche, gesundheitspolitische und ökonomische Gesichtspunkte eine Rolle – auch diesen Punkten trug der Kongress Rechnung. Dazu gab es brandaktuelle Daten vom ASCO zu gynäkologischen Tumoren und vom Senologiekongress zum Mammakarzinom.

Trastuzumab (Herceptin^®) und Pertuzumab (Perjeta^®) greifen beide am HER2-Molekül an – aber an unterschiedlichen Stellen. Dadurch hemmen sie unterschiedliche Funktionen des Rezeptors. Dies schlägt sich in einer höheren Effektivität der dualen Antikörper-Blockade nieder. Wie eine aktuelle Studie zeigt, konnte die Therapie mit beiden Substanzen im Vergleich mit Trastuzumab alleine (jeweils + Chemotherapie) das Rezidivrisiko bei Patientinnen mit frühem HER2-positiven Brustkrebs und hohem Rückfallrisiko in der adjuvanten Situation um nahezu 25% senken (1).

Beim 42. Münchener Fachpresse-Workshop wurden unter der Moderation von Prof. Dr. Petra Feyer, Berlin, praxisrelevante Neuigkeiten vom diesjährigen ASCO-Kongress zu den Themen Lungen-, Ovarial- und Mammakarzinom sowie aktuelle Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern thematisiert. Beim Lungenkarzinom zeichnen sich laut Prof. Dr. Christian Schumann, Klinikverbund Kempten-Oberallgäu, sowohl für nicht-kleinzellige (NSCLC) als auch für kleinzellige Tumoren (SCLC) zukunftsträchtige Neuentwicklungen ab. Zu erwähnen sei hierbei insbesondere der kombinierte Einsatz von Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) und Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV und eine neue, gegen das Target DLL3 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Rovalpituzumab-Tesirin beim fortgeschrittenen SCLC. Beim Ovarialkarzinom stehen laut Prof. Dr. Michael Bohlmann, Mannheim, in der rezidivierten oder refraktären Situation die neuen Wirkstoffe Niraparib (ZEJULA^®) und Pembrolizumab als Monotherapien und miteinander kombiniert im Fokus. In Bezug auf das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom stellte Prof. Dr. Peter Fasching, Erlangen, aktuelle Studienergebnisse zum neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (KISQALI^®) vor, der in Kombination mit Fulvestrant eine effektive und verträgliche Therapie in der fortgeschrittenen Krankheitssituation darstellt. Die pädiatrisch-onkologische Supportivtherapie hat laut Univ.-Prof. em. Dr. Herbert Jürgens, Münster, durch die Zulassung des oral zu verabreichenden NK₁-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND^®) für die antiemetische Prophylaxe bei Kindern im Jahr 2016 einen großen Fortschritt erfahren. Mit der aktuellen Zulassungserweiterung für Fosaprepitant (IVEMEND^®) steht nun auch ein intravenös zu applizierender NK₁-Rezeptorantagonist für die Antiemese in der pädiatrischen Onkologie zur Verfügung.

Die Daten der TOPACIO-Studie zeigen eine vielversprechende Aktivität von Niraparib (Zejula^®) in Kombination mit einem Anti-PD-1 monoklonalen Antikörper beim Platin-resistenten bzw. Platin-refraktären Ovarialkarzinom und beim triple-negativen Mammakarzinom. Die Wirksamkeit ist nicht auf Patientinnen mit BRCA-Mutation beschränkt und unterstützt die Durchführung von Zulassungsstudien in diesen Indikationen. Die Ergebnisse der QUADRA-Studie zeigen ein dauerhaftes Ansprechen der Patientinnen mit stark vorbehandeltem rezidivierten Ovarialkarzinom auf die Therapie mit Niraparib auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und legen eine Ausweitung der Zulassung von Niraparib nahe.

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

PARP-Inhibitoren wie Olaparib oder Talazoparib sind für einen gezielten Einsatz bei Frauen mit BRCA-positivem metastasierten Mammakarzinom aufgrund guter Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Routine geeignet.

Mit der im Juni 2018 erfolgten EU-Zulassung von Pertuzumab für die adjuvante Therapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms haben betroffene Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko eine neue Option, die ihre Prognose deutlich verbessert.

Die Kombination des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors Ribociclib mit dem Aromatasehemmer Letrozol reduzierte bei postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+/HER2-negativen Mammakarzinom das Progressionsrisiko um 44%.

Auch in diesem Jahr war es wieder spannend auf dem Senologie-Kongress. Das „genomic profiling“ hat in allen Disziplinen der Brustkrebsdiagnostik und -therapie Einzug gehalten. Genomische Daten werden zunehmend die Entscheidungsprozesse im klinischen Alltag beeinflussen. Um Patientinnen und Patienten weiterhin gut beraten zu können, müssen die Therapeuten Schritt halten mit den neuen Entwicklungen in Tumorbiologie, Genetik und Bioinformatik. Dr. Christoph Uleer, Hildesheim, stellt im Beitrag seine persönlichen Eindrücke vom Kongress dar.

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Vor 11 Jahren wurde eine neue Krankheitsform beschrieben, die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den bei der Signalübertragung im Gehirn wichtigen NMDA-Rezeptor gebildet werden. „Berühmtheit“ erlangte die Erkrankung, weil auch ein prominentes Säugetier – der Eisbär Knut – an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis litt und 2011 im Rahmen eines epileptischen Anfalls ertrank (1). Über die Inzidenz Autoantikörper-assoziierter Enzephalitiden beim Menschen lässt sich wenig sagen, das Krankheitsbild ist heterogen. Eine Tumorsuche sollte bei jedem begründeten Verdacht einer Autoimmun-Enzephalitis erfolgen. So ist eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als paraneoplastisches Syndrom bei Frauen in 60% der Fälle mit einem Eierstocktumor (Teratom) assoziiert, während bei Anti-Amphiphysin-Antikörpern in > 90% ein kleinzelliges Bronchial- (SCLC) oder Mammakarzinom zu finden ist.

Monoklonale Antikörper sind für die Therapie von Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinomen bereits seit dem Jahr 2000 in der EU zugelassen. Beginnend mit Trastuzumab (anti-HER2, Herceptin^®) haben sich mittlerweile Pertuzumab (anti-HER2, Perjeta^®), Bevacizumab (anti-VEGF, Avastin^®) und Denosumab (anti-RANK-Ligand, XGeva^®, Prolia^®) in der Behandlung etabliert und sind in Deutschland zugelassen. Die Patente laufen nun – beginnend mit Herceptin^® – ab.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.