Niraparib plus Dostarlimab erreicht 50% pathologische Komplettremission bei BRCA-mutiertem TNBC
Anika Mifka M.Sc.Die Phase-II-Studie TBCRC 056 zeigt, dass die neoadjuvante Kombination aus dem PARP-Inhibitor (PARPi) Niraparib und dem Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab bei Patient:innen mit BRCA1/2-mutiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) eine pathologische Komplettremissionsrate (pCR) von 50% erreicht. Diese chemotherapiefreie Behandlung führte zudem zu einem signifikanten Anstieg der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), wie beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) berichtet wurde.
TBCRC-056: PARPi-Immuntherapie-Kombination bei BRCA/PALB2-mutierten Tumoren
PARPi sind wirksam bei Patient:innen mit Keimbahn-BRCA1/2- oder PALB2-mutierten Mammakarzinomen. Präklinische Daten zeigen, dass PARPi zur intratumoralen Aktivierung des proinflammatorischen cGAS/STING-Signalwegs führen, CD8+ T-Zellen anlocken und BRCA-mutierte Karzinome für immungerichtete Therapien empfänglicher machen. Eine verlängerte präoperative Behandlung mit einer PARPi-Monotherapie hat bemerkenswerte pCR-Raten gezeigt. Die randomisierte Phase-II-Studie TBCRC-056 untersucht den PARPi Niraparib mit dem Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab als neoadjuvante Behandlung von BRCA- oder PALB2-mutierten HER2-negativen Mammakarzinomen.
Sequenzielle versus simultane Kombination von Niraparib und Dostarlimab
Die Studie schloss 46 Patient:innen mit BRCA1/2- oder PALB2-mutierten TNBC (T >1,0 cm, ER- <10%, HER2-negativ) ein. Die Randomisierung erfolgte zu Arm A: sofortige Kombination Niraparib 200 mg täglich plus Dostarlimab 500 mg alle 3 Wochen für 18 Wochen oder Arm B: Niraparib-Monotherapie für 3 Wochen, gefolgt von der Kombination für 15 Wochen.
Das mittlere Alter betrug 39,3 Jahre. 82,6% hatten BRCA1-Mutationen, 17,4% BRCA2-Mutationen. Die Stadienverteilung lag bei 37,0% Stadium I, 45,7% Stadium II und 17,4% Stadium III. 38 Patient:innen (82,6%) absolvierten die geplante Behandlung mit durchschnittlich 5,1 Dostarlimab-Zyklen. Fünf Patient:innen brachen vorzeitig ab (drei wegen unzureichendem Ansprechen, zwei wegen Nebenwirkungen).
50% pCR-Rate übertrifft Wirksamkeitskriterium
Unter allen Patient:innen erreichten 23 (50%) eine pCR bei der Operation (90%-KI: 37,1%-62,9%), 12 (26,1%) hatten eine Resterkrankung und 11 (23,9%) wechselten zu einer zusätzlichen präoperativen Therapie. Die pCR-Rate übertraf das Protokoll-Wirksamkeitskriterium von >43% und stellte eine Steigerung über die Nullhypothese dar. Die pCR-Raten waren in beiden Armen gleich (jeweils 50%). Bei 15 Patient:innen in Arm A mit auswertbaren stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (sTILs) stieg der mittlere sTIL-Anteil von 16% zum Ausgangswert auf 27,4% nach 3 Wochen (durchschnittliche Zunahme 11,4%, p=0,009). In Arm B (22 Patient:innen) stieg er von 19,5% auf 42,1% (durchschnittliche Zunahme 22,7%, p=0,0003).
Chemotherapiefreie Alternative mit vielversprechenden Ergebnissen
Die häufigsten höhergradigen Nebenwirkungen (>Grad 2) waren Anämie (26,1%), Fatigue (21,7%), Hypertonie (15,2%), Hypothyreose (15,2%) und Neutropenie (15,2%). Patient:innen, die eine pCR erreichten, wiesen zu Studienbeginn deutlich höhere sTIL-Werte auf als Patient:innen ohne pCR (15% vs. 5%, p=0,03). Die 18-wöchige zielgerichtete Kombinationstherapie mit PARP- und PD-1-Inhibition erreichte bei Patient:innen mit BRCA-mutiertem frühem TNBC eine pCR-Rate von 50% und führte zu einem Anstieg der sTILs. Laut den Autor:innen sollen weitere Biomarker-Analysen die optimalen Kandidatinnen für diesen chemotherapiefreien Behandlungsansatz identifizieren.
Quelle:SABCS 2025
Literatur:
- (1)
Mayer E. et al. Tbcrc 056: a phase 2 study of neoadjuvant niraparib with dostarlimab for patients with BRCA- or PALB2-mutated breast cancer: results from the TNBC cohorts. SABCS 2025, #RF5-02.