Immuntherapie | Beiträge ab Seite 31

Profitieren Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) von einer Immunkombinationstherapie? Die Ergebnisse der CheckMate-9LA-Studie (ASCO Abstract 9501) lassen dies vermuten. Prof. Dr. Martin Reck, LungenClinic Großhansdorf, stellt die Daten vor und geht auf Besonderheiten der Studie ein.

Die operative Behandlung des Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms ist trotz großer Fortschritte bei der hochpräzisen Strahlentherapie (IMRT, 3D-konformale Strahlentherapie) und der adjuvanten Immuntherapie zur Primärtherapie das Verfahren der ersten Wahl. Ziel der operativen Therapie muss jedoch eine vollständige Entfernung des Tumors und der Lymphknotenmetastasen sein. Hierzu stehen unterschiedliche Techniken zur Verfügung, wie z.B. konventionelle Chirurgie, Laserchirurgie oder Roboterchirurgie. Der Zugang zur Mundhöhle und dem Oropharynx kann transoral oder transzervikal durch eine laterale Pharyngotomie erfolgen. Die Resektion des Primärtumors muss immer mit der operativen Behandlung der Lymphabflusswege (neck dissection) kombiniert werden. Meist entstehen nach der Tumorresektion Gewebedefekte, die zu funktionellen Beeinträchtigungen führen, weswegen rekonstruktive Verfahren von besonderer Bedeutung sind.

Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Ein relevanter Anteil dieser Tumoren ist primär oder posttherapeutisch in unterschiedlichem Ausmaß hypermutiert. Der Begriff Hypermutation ist nach heutigem Kenntnisstand nicht eindeutig definiert. In einer entitätsübergreifenden Analyse wurden > 10 Mutationen pro Megabase (Mb) als Grenzwert für eine Hypermutation festgelegt (1). Die Hypermutation in Glioblastomen stellt einen möglichen prädiktiven Marker für Immuntherapien dar. Die entitätsübergreifende Zulassung bestimmter Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) für hypermutierte solide Tumoren durch die FDA schließt prinzipiell auch Glioblastome ein. Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Effektivität einer Immuncheckpoint-Inhibition bei hypermutierten Glioblastomen werden derzeit durchgeführt. Gleichzeitig befinden sich Konzepte einer Immuntherapie für spezifische diagnostische Methylierungsgruppen in einer experimentellen und frühen klinischen Phase. Die Standardtherapie beim Glioblastom besteht – trotz enormer Fortschritte im Bereich der molekularen Klassifikation und vielgestaltiger präklinischer differentieller Einblicke in die Pathogenese – weiterhin aus einer Resektion gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) mit dem Alkylans Temozolomid. Im Folgenden diskutieren wir die Ursachen und klinischen Implikationen einer hohen Mutationslast bei Glioblastomen und deren Methylierungssubtypen mit dem Potenzial, die Standardtherapie dieser spezifischen Subentität in Deutschland zu verändern.

Das Ovarialkarzinom ist im Allgemeinen ein schwach immunogener Tumor, Monotherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen bisher nur geringe Wirksamkeit mit Gesamtansprechraten um 10% (1). Auch in einer Interimsanalyse der Phase-II-Studie KEYNOTE-100 wurde bei Patientinnen mit fortgeschrittenem rezidivierten Ovarialkarzinom nur eine moderate Wirksamkeit einer Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) beobachtet (2). Zum diesjährigen virtuellen Kongress der ASCO (ASCO20 Virtual) wurde die finale Analyse der Studie präsentiert. Zwar bestätigte sich die moderate Antitumor-Wirksamkeit der Immuntherapie, allerdings verwies Prof. Dr. Ursula A. Matulonis, Boston, MA, USA, auf einen Trend hin zu einem besseren Ansprechen und längerem Gesamtüberleben (OS) der Patientinnen mit intensiv vorbehandeltem Ovarialkarzinom-Rezidiv mit zunehmender PD-L1-Expression (3).

Die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) unterlag in den vergangenen Jahren enormen Veränderungen. Aus den immer komplexeren Behandlungsalgorithmen sind die adjuvanten Therapien nicht mehr wegzudenken. Wurde früher eher breitflächig behandelt, konnten nun über die letzten Dekaden eindeutige Kriterien herausgearbeitet werden, die den Einsatz einer adjuvanten Therapie nach stattgehabter Operation sinnvoll machen und sich in einem deutlich besseren Gesamtüberleben (OS) niederschlagen. Vor allem die Platin-basierte Chemotherapie ist hier als wichtiges Element zu nennen. Es bleibt abzuwarten, wie neuere Therapieformen wie z.B. die Immuncheckpoint-Inhibition und verfeinerte operative Zugänge die Therapiealgorithmen weiter verändern. In diesem Übersichtsartikel werden die heute gängigen und durch Studien belegten, klinischen Szenarien zur adjuvanten Therapie des NSCLC dargestellt.

Der 29. Urologische Winterworkshop in Leogang, Österreich, der vom 27.-31.01.2020 stattfand, kann mittlerweile schon auf eine lange Tradition zurückblicken. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referentinnen und Referenten therapeutische und diagnostische Innovationen. Das DGFIT-Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT, der Clinical Science Award, an Prof. Dr. Sebastian Kobold, München, verliehen. Eine Zusammenfassung der Vorträge finden Sie im Folgenden.

Prospektive, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie zur Erhebung von Sicherheit und Wirksamkeit einer präoperativen Radio-Immuntherapie gefolgt von radikaler Zystektomie beim lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom (RACE-IT) – AB 65/18 der AUO.

Personalisierte Therapien erfordern eine umfassende digitale Expertise und den Austausch von Kompetenzen aus IT, Forschung und Medizin mit entsprechenden Technologien, um die medizinischen Daten zu bündeln, zu analysieren und zu nutzen, damit noch mehr Patienten davon profitieren können. Dies trägt zur Optimierung von Arbeits- und Entscheidungsabläufen und zu besseren Therapieergebnissen bei.

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie CheckMate -743 hat den primären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) erreicht. In einer präspezifierten Interimsanalyse führte die Kombination aus Nivolumab (Opdivo^®) und Ipilimumab (Yervoy^®) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zur Chemotherapie (Pemetrexed + Cisplatin oder Carboplatin).

Blutstammzellen eines gesunden Spenders können Patienten mit akuter Leukämie helfen. Schwere Nebenwirkungen sind jedoch häufig. Forschende unter der Leitung der Universität Zürich zeigen nun an Mäusen, wie menschliche Krebs- und Blutstammzellen mithilfe einer Immun- statt einer Chemotherapie viel selektiver eliminiert werden können. Ziel ist, die neue Immuntherapie baldmöglichst an Menschen zu prüfen.

Interview mit PD Dr. med. Jürgen Fischer, Klinik Löwenstein

Die Kombination aus Krebsimmuntherapie plus Chemotherapie hat sich als Erstlinienstandard für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) etabliert. Sie bietet den Patienten die Chance auf eine anhaltende Tumorkontrolle mit der Perspektive auf ein Langzeitüberleben. Der Chemotherapie-Partner spielt dabei eine wichtige Rolle. Im Gespräch warnt PD Dr. Jürgen Fischer, Klinik Löwenstein, davor, das zytostatische Originalpräparat gegen ein Generikum auszutauschen.

Die Systemtherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) richtet sich nach der molekularen Diagnostik: Liegen keine aktivierenden Mutationen vor, kommt eine Immuntherapie (+/- Chemotherapie) infrage, bei Vorliegen von Treibermutationen kann eine zielgerichtete Therapie eingeleitet werden. Die Zahl der behandelbaren genetischen Veränderungen nimmt stetig zu. „Deshalb ist eine adäquate molekulare Testung von enormer Bedeutung“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Aufgrund der rasch steigenden Zahl der in Deutschland mit dem neuen Coronavirus SARS-CoV-2 infizierten und infolgedessen an COVID-19 erkrankten Menschen (Stand 09. April 2020: 108.202 bestätigte Erkrankungsfälle, darunter 2.107 Todesfälle (1)) und Berichten über eine erhöhte Erkrankungsrate bei an Krebs erkrankten Personen sind viele Patienten beunruhigt. Daher möchten die Deutschen Uro-Onkologen (d-uo) gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) mit den folgenden Informationen zur Aufklärung beitragen, welches Vorgehen bei Krebspatienten und deren Behandlung nach dem derzeitigen Stand empfohlen werden kann. Grundsätzlich sollte die Angst vor einer Infektion mit dem Coronavirus nicht die Behandlung einer Krebserkrankung beeinträchtigen.

Die „differenzierte Immuntherapie“ steht im Fokus der Forschungsaktivitäten von Novartis. Die Pipeline stützt sich auf die Säulen solide Tumoren, Hämatologie, Immunonkologie und Radioligandentherapie. Mehrere Hauptwirkstoffe dieser Pipeline sollen bis 2023 eine Zulassung erhalten.

Im Rahmen eines Symposiums auf dem DKK wurden aktuelle Daten zu dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib (Tagrisso^®) sowie dem Immuncheckpoint-Inhibitor Durvalumab (Imfinzi^®) präsentiert. Osimertinib ist aufgrund überzeugender Ergebnisse der FLAURA-Studie mittlerweile Mittel der Wahl in der Behandlung des metastasierten EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). In früheren Stadien des NSCLC hat sich eine Therapie mit Durvalumab etabliert. Und auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) konnte mit Durvalumab eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) erreicht werden.

Bei metastasierten oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (RM-HNSCC) gelten Checkpoint-Inhibitoren mittlerweile bereits als Standardtherapie. Dabei kann Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder allein auch in der Erstlinie eingesetzt werden, wenn die Tumoren PD-L1 exprimieren.

Mittlerweile kann das Risiko von Brustkrebs-Patientinnen auch dank geeigneter Biomarker relativ gut abgeschätzt werden, was es ermöglicht, in der Therapiewahl individuell vorzugehen und zielgerichtet zu behandeln. Gerade für HER2-positive (HER2+) und triple-negative Mammakarzinome (TNBC), die beide als besonders aggressiv gelten, gibt es derzeit einige Erweiterungen im Therapiespektrum. Diese neuen personalisierten Therapieansätze wurden in einem Symposium auf dem DKK vorgestellt.

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.