Immuntherapie

Das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) ist durch eine hohe Proliferationsrate und frühe Metastasierungsneigung gekennzeichnet. Trotz der initial hohen Sensitivität gegenüber einer Strahlen- und Chemotherapie kommt es häufig früh zu Resistenzen mit einer entsprechend eingeschränkten Prognose. Aktuell gewinnt die Entwicklung der Therapielandschaft beim SCLC an Dynamik. Nachdem die Einführung der Kombination aus Chemo- und Immuntherapie eine signifikante Verlängerung des Überlebens gegenüber der alleinigen Chemotherapie ermöglichte und bereits als Standard im fortgeschrittenen Stadium des SCLC gilt, zeichnet sich jetzt auch im Stadium Limited Disease (LD-SCLC) ein neuer Standard ab: die konsolidierende Immuntherapie nach Platin-basierter Radiochemotherapie auf Basis der ADRIATIC-Studie.

Das Darmmikrobiom und seine Stoffwechselprodukte, sog. mikrobielle Metaboliten, können das Immunsystem beeinflussen und so die Effektivität von Immuntherapien wie der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) oder der CAR-T-Zell-Therapie modulieren. Eine Dysbiose, also eine Ungleichheit der Darmmikrobiota, die durch eine reduzierte Vielfalt, eine Überwucherung schädlicher Keime und eine Verringerung nützlicher Bakterien gekennzeichnet ist, reduziert die Effektivität von Immuntherapien. Mikrobielle Metaboliten wie kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), Gallensäuren und Tryptophan-Derivate zeigen immunmodulatorische Effekte. Einige dieser Metaboliten können die ICB-Wirksamkeit steigern oder sind mit einem protektiven Effekt vor Nebenwirkungen der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) assoziiert. Breitbandantibiotika reduzieren mikrobielle Vielfalt und wirken sich negativ auf die Therapiewirksamkeit aus. Mikrobielle Metaboliten sowie diätetische Interventionen und lebende Biotherapeutika werden aktuell in klinischen Studien untersucht und besitzen das Potenzial, die Wirksamkeit von Immuntherapien signifikant zu beeinflussen.

Bei Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die für eine Platin-haltige Chemotherapie ungeeignet sind, hat sich die Mono-Immuntherapie mit Atezolizumab als neue Standardoption etabliert. Sowohl die aktualisierte Living Guideline Lungenkarzinom als auch die Onkopedia-Leitlinie haben die Atezolizumab-Monotherapie für diese Patientengruppe in ihre Empfehlungen aufgenommen [1, 2].

Höhere Strahlendosen bei Standardbehandlungen des nicht-operablen Lungenkarzinoms können mit einer Immuntherapie kombiniert werden, ohne dass das Risiko für schwerwiegende Entzündungen des Lungengewebes (Pneumonitis) ansteigt. Das zeigt eine aktuelle Untersuchung der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften (KL Krems). Betroffene, die vor der Gabe des Immun-Checkpoint-Inhibitors Durvalumab eine Strahlendosis von 70 Gy erhielten – also mehr als im Standardprotokoll vorgesehen – litten nicht häufiger an einer Pneumonitis als bei Behandlungen mit geringerer Strahlendosis. Gleichzeitig zeigte sich aber eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (1).

Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) werden vorwiegend im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die dann noch zur Verfügung stehenden Therapieoptionen sind in aller Regel nicht mehr kurativ. Sie zielen vielmehr darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die verbleibende Lebenszeit bei bestmöglicher Lebensqualität zu verlängern. Dabei beeinflussen insbesondere Komorbiditäten und ein alters- bzw. tumorbedingt reduzierter Allgemeinzustand die Therapiewahl. Doch auch bei einem mittleren Alter von 69 Jahren bei Diagnose eines NSCLC steigen die Chancen dank moderner, innovativer Behandlungsfortschritte. So kann die Mono-Immuntherapie mit Atezolizumab inzwischen auch bei NSCLC-Patient:innen eingesetzt werden, für die eine Platin-haltige Therapie nicht in Frage kommt.

Die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab bildet die erste duale immunonkologische Therapie bei Erwachsenen in der Erstlinie des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC) [1, 2]. Mittlerweile liegen für dieses als STRIDE* bezeichnete Therapieregime Ergebnisse aus explorativen Analysen vor [3-5]. Sie ergaben eine bisher in der Erstlinie noch nicht beschriebene, geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS)-Rate von 19,6% [3]^#. Außerdem zeigten zwei explorative Analysen die Wirksamkeit auch bei Patient:innen mit Komorbiditäten und eingeschränkter Leberfunktion und bekräftigen damit die breite Einsetzbarkeit von STRIDE [3-5]. Diese breite Wirksamkeitsevidenz zu STRIDE wird zudem gestützt durch spannende Ergebnisse aus einer multizentrischen, retrospektiven Real-World-Studie [6].

Cetuximab ist ein etablierter Therapiebaustein für das metastasierte Kolorektalkarzinom (mCRC) sowie das Platten­epithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) [1]. Mit der kürzlich erfolgten Zulassungserweiterung ist Cetuximab der erste gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtete Antikörper, der beim mCRC und beim rezidivierenden und/oder metastasierenden (R/M) SCCHN sowohl wöchentlich (Q1W) als auch 2-wöchentlich (Q2W) verab­reicht werden darf. Diese Flexibilität des Behandlungsschemas erweitert die therapeutischen Optionen der behandelnden Ärzt:innen zur zeitlichen Koordination von Chemotherapie und Antikörper-Gabe und dient zudem dem Patientenwohl im Sinne einer individuelleren Auswahl der Therapieintervalle von Cetuximab. Eine Fülle von Studien­ergebnissen belegt, dass die Q2W-Verabreichung wirksam, sicher und dabei vergleichbar mit dem Q1W-Verabreichungsschema ist. Die wichtigsten Daten sollen im Folgenden zusammenfassend dargestellt werden.

Eine neue Studie liefert Hinweise darauf, dass sich das Ansprechen von Patient:innen mit metastasiertem Melanom auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) anhand bestimmter Stoffwechselmuster im Blut vorhersagen lässt. Die Untersuchung verdeutlicht, wie die Analyse von Metaboliten in Flüssigbiopsien als nicht-invasive Methode zur Stratifizierung von Patient:innen beitragen kann – mit dem Ziel, den Therapieerfolg zu optimieren und Resistenzen frühzeitig zu erkennen.

Morbus Waldenström (MW) ist eine seltene Erkrankung und gehört zu der Gruppe der B-Zell (B)-Non-Hodgkin-Lymphome. Im letzten Jahrzehnt sind klinisch bedeutsame Fortschritte im Verständnis der Pathogenese des MW erzielt worden. Die Kenntnis zweier somatischer Schlüsselmutationen in der Pathogenese des MW in den Genen MYD88 und CXCR4 und daraus resultierende Genotypen beeinflussen das Ansprechen gegenüber kovalenten BTK-Inhibitoren und haben damit Einfluss auf die Wahl zielgerichteter Therapien. Die betroffenen Patient:innen stellen für den behandelnden Arzt oder die Ärztin nicht selten eine besondere Herausforderung dar, da die Patient:innen häufig unter Symptomen leiden, die bei anderen indolenten Lymphomen untypisch sind und die mit nicht unerheblicher Morbidität einhergehen können, so etwa die Polyneuropathie Gerinnungsstörungen oder auch das Auftreten von Hyperviskosität. Das charakteristische klinische Bild des MW beruht einerseits auf Symptomen, die durch die Expansion des malignen B-Zell-Klons auftreten und andererseits auf Symptomen, die durch das teils stark erhöhte Paraprotein Immunglobulin M (IgM) verursacht werden.

Polatuzumab Vedotin▼ in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) wurde als Standard für die Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ab IPI 2 bestätigt. Das zeigt das 5-Jahres-Follow-up der Studie POLARIX.

Gebärmutterhalskrebs ist weltweit die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen und stellt insbesondere in Regionen mit begrenztem Zugang zu Früherkennungs- und Impfprogrammen eine erhebliche gesundheitliche Belastung dar. Während Chemotherapie die Standardbehandlung für fortgeschrittenen Gebärmutterhalskrebs bleibt, sind ihre Erfolgsraten oft unzureichend. Eine neue Meta-Analyse von 4 Phase-III-Studien hat nun untersucht, ob die Kombination aus PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Chemotherapie (PIC) die Überlebenschancen verbessert und welche Nebenwirkungen sie verursacht.

Die Implementierung der Immuntherapie als Teil der Behandlungsstrategie des Endometriumkarzinoms (EC) war ein „Game Changer“, erklärte Prof. Dr. Lars Hanker, Direktor der Universitätsfrauenklinik in Münster, anlässlich eines Webinars. Lesen Sie hier, warum das nicht nur für Karzinome mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) gilt.

Die Erstlinien-Erhaltungstherapie (1LM) mit Avelumab ist die Standardbehandlung für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) ohne Krankheitsprogression nach Platin-basierter Chemotherapie (PBC) in der Erstlinie (1L). Dies basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100. Die AVENUE-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der 1LM mit Avelumab in der klinischen Routine in Deutschland, Spanien, der Schweiz und Russland. Frühere Ergebnisse zeigten das akzeptable Sicherheitsprofil der 1LM mit Avelumab in einer heterogenen realen Population. Auf dem ASCO-GU wurden nun aktualisierte Real-world-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit im Rahmen einer 2. Zwischenanalyse präsentiert.

Eine randomisierte Phase-II-Studie (NCT05141721) untersucht die Wirksamkeit der auf Neoantigene abzielenden Immuntherapie GRANITE bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem metastasiertem, mikrosatellitenstabilem kolorektalen Karzinom (MSS-CRC). Erste Ergebnisse deuten auf einen Nutzen insbesondere bei Patient:innen mit geringer Krankheitslast hin (1).

Auf dem ASCO-GI 2025 wurden neue Ergebnisse der CheckMate-8HW-Studie präsentiert, die erstmals eine duale Immuntherapie aus Nivolumab (NIVO) und Ipilimumab (IPI) mit einer Monotherapie (NIVO allein) bei Patient:innen mit mit mikrosatelliteninstabilem High (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-defizientem (dMMR) metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) verglich. Die Kombinationstherapie zeigte ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) (1).

Prof. Dr. Dominik Modest, Berlin, stellte beim ASCO-GI erste Ergebnisse der Plattform-Studie GOBLET zu Sicherheit und Tumoransprechen in der Kohorte von Patient:innen mit rezidivierendem Analkarzinom vor (1). Die Ansprechrate betrug 33%, bei akzeptablem Sicherheitsprofil.

Eine Erstlinienkombination aus Nivolumab (NIVO) und Ipilimumab (IPI) bei Patient:innen mit nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (uHCC) zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil (OS) im Vergleich zu Lenvatinib (LEN) oder Sorafenib (SOR). Ergebnisse zu Untergruppenanalysen und Sicherheitsdaten aus der Zwischenanalyse der Phase-III-Studie CheckMate 9DW (NCT04039607) wurden auf dem diesjährigen ASCO-GI präsentiert (1).

Die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie SCIENCE untersucht die Wirksamkeit von neoadjuvanter Chemotherapie (nCT) und Chemoradiotherapie (CRT) in Kombination mit Sintilimab im Vergleich zur alleinigen nCRT bei Patient:innen mit resektablem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (LA-ESCC) zu untersuchen. Vorläufige Ergebnisse der Studie wurden im Rahmen des ASCO-GI 2025 vorgestellt (1).

T-Zellen verlieren ihre zytotoxische Funktion und erschöpfen, wenn sie einer anhaltenden Antigenstimulation ausgesetzt sind. Die genauen Mechanismen, die zur T-Zell-Erschöpfung führen, sind noch unklar. Ein Forscherteam aus Würzburg konnte zeigen, dass die Erschöpfung durch eine mitochondriale Dysfunktion und einen veränderten Stoffwechsel ausgelöst wird. Die Ergebnisse eröffnen neue Strategien, um eine Erschöpfung der T-Zellen zu verhindern und die Effektivität einer Krebstherapie z.B. mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder chimären Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zellen zu verbessern.