HER2-negativ | Beiträge ab Seite 7

Etabliert in der gemeinsamen Entscheidungsfindung bezüglich der besten Therapieoption beim frühen Mammakarzinom sind die immunhistochemisch bestimmbaren Biomarker Östrogen (ER)- und Progesteronrezeptor-Ausstattung, HER2-Status und prätherapeutisches Ki-67 sowie Multigen-Assays (1). All diese Parameter werden initial (d.h. am therapie-naiven Tumor) bestimmt als sog. „statische Biomarker“. Auf Basis eben dieser Bestimmung erfolgt die Festlegung eines komplexen multimodalen Therapiekonzeptes angepasst an die individuelle Erkrankungssituation. Im Gegensatz dazu können „dynamische Biomarker“ (d.h. auf Basis wiederholter Messungen unter Therapie) ein Ansprechen auf oder Resis­tenz gegen eine Therapie noch vor den ersten klinisch-messbaren Anzeichen anzeigen. Von zunehmender Bedeutung ist die Entwicklung von dynamischen Biomarkern dabei sowohl für sichere Konzepte der Deeskalation als auch für eine Beschleunigung von Prozessen der Medikamentenentwicklung. Untersucht werden dynamische Biomarker intensiv sowohl in der metastasierten als auch in der frühen Krankheitssituation. Der vorliegende Beitrag soll einen komprimierten Überblick über den aktuellen Entwicklungsstand zu dynamischen Biomarkern beim frühen Mammakarzinom geben.

Der Oncotype DX Breast Cancer Recurrence Score^® Test ist ein wichtiges Instrument für die Bewertung des möglichen Nutzens einer Chemotherapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem Brustkrebs – ein Symposiumsbericht*.

Herkömmliche HER2-gerichtete Therapien funktionieren nur bei HER2-positivem Brustkrebs, also Tumoren, die HER2 überexprimieren. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan wirkt auch bei Patient:innen, deren Krebszellen nur wenig HER2 auf ihrer Oberfläche exprimieren, also HER2-low sind. Gut 60% der vormals als HER2-negativ klassifizierten Brusttumoren fällt in die Kategorie HER2-low. Trastuzumab-Deruxtecan ist bei Patient:innen mit fortgeschrittenem HER2-low Mammakarzinom, die zuvor bereits 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten haben, gegenüber den bisher eingesetzten Chemotherapien klar überlegen.

Beim SABCS 2022 wurden Daten der Head-to-Head-Studie RIGHT Choice vorgestellt, die einen CDK4/6-Inhibitor (CKD4/6i) mit einer kombinierten Chemotherapie^§ verglich.¹ Sie zeigen einen signifikanten PFS-Vorteil für Ribociclib bei Frauen mit einem aggressiv verlaufenden, HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom − beispielsweise mit viszeraler Krise.¹ Wie gerade diese Patientinnen von einer CDK4/6i-Therapie profitieren können, verdeutlicht ein ergänzender Beispielfall.²

Herkömmliche HER2-gerichtete Therapien funktionieren nur bei HER2-positivem Brustkrebs, also Tumoren, die HER2 überexprimieren. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan wirkt auch bei Patient:innen, deren Krebszellen nur wenig HER2 auf ihrer Oberfläche exprimieren, also HER2-low sind. Gut 60% der vormals als HER2-negativ klassifizierten Brusttumoren fällt in die Kategorie HER2-low. Trastuzumab-Deruxtecan ist bei Patient:innen mit fortgeschrittenem HER2-low Mammakarzinom, die zuvor bereits 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten haben, gegenüber den bisher eingesetzten Chemotherapien klar überlegen.

Seit Juli 2022 ist ENHERTU^® basierend auf den Ergebnissen der offenen, multizentrischen Phase-III-Vergleichsstudie DESTINY-Breast03 als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positiven Brustkrebs zugelassen, die bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben.^*,1,2 In der Zweitlinientherapie des HER2+ mBC ist ENHERTU^® (Trastuzumab-Deruxtecan, T-DXd) bereits ein neuer Standard (++ Empfehlung der AGO).³

In San Antonio versammeln sich in der Vorweihnachtszeit alljährlich Onkolog:innen und onkologisch tätige Gynäkolog:innen, um neue Studienergebnisse bezüglich des Mammakarzinoms auszutauschen. Im Folgenden eine Auswahl der präsentierten Studienergebnisse.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bereichern seit geraumer Zeit die Therapieoptionen bei Krebserkrankungen. Das Prinzip der ADCs basiert darauf, dass ein zytotoxischer Wirkstoff über einen sogenannten Linker mit einem Antikörper verbunden wird. Der Antikörper erkennt Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen und bindet daran. Das ADC führt das zytotoxische Agens zielgerichtet zur Tumorzelle, wo das Toxin internalisiert wird. Auf einem Symposium im Rahmen des DKK 2022 wurden verschiedene Therapiemöglichkeiten, die durch ADCs ermöglicht werden, besprochen. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Trastuzumab Deruxtecan gelegt. 

Aktuelle Langzeitdaten bestätigen die Wirksamkeit von Kombinationstherapien mit dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib, sowohl im aduvanten Setting als auch beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) wurde in der Europäischen Union (EU) als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patient:innen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-low (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom zugelassen, die zuvor eine Chemotherapie im metastasiertem Setting erhalten haben oder bei denen die Krankheit während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie wieder aufgetreten ist. Die Zulassung durch die Europäische Kommission folgt der positiven Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) und basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie DESTINY-Breast04, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology 2022 vorgestellt und im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.

Patient:innen mit frühem, Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (HER2-) Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko profitieren auch bei längerer Nachbeobachtungszeit deutlich von der Zugabe des CDK4 & 6 Inhibitors Abemaciclib zu adjuvanter endokriner Therapie (ET). Dies belegt eine geplante Interimsanalyse der monarchE-Studie, deren Ergebnisse im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) 2022 sowie in „The Lancet Oncology“ veröffentlicht wurden (2,3). Verglichen mit der alleinigen ET reduzierte die Kombination die IDFS-Ereignisse in Kohorte 1 der Studie absolut um 6,9% und die Rate an Fernmetastasen um 6,1%. Anlässlich des SABCS 2022 präsentierte Studienleiter Prof. Dr. Stephen R. D. Johnston, London, Daten der Interimsanalyse mit einem medianen Followup von 42,0 Monaten. Zu diesem Zeitpunkt hatten alle Teilnehmenden die 2-jährige Einnahme von Abemaciclib beendet, erhielten jedoch weiterhin die ET. (2,3)

Die Einführung der HER2-gerichteten Therapie hat die Therapiemöglichkeiten beim HER2-positiven frühen Brustkrebs (BC) wesentlich verbessert. Trotzdem verbleibt ein Rezidivrisiko, und zwar unabhängig davon, ob die Patientin neoadjuvant oder adjuvant mit Trastuzumab behandelt wurde. Dieses beträgt unabhängig vom Hormonrezeptor (HR)-Status 20-30% . Bei HR+ Tumoren treten die Rezidive aber in der Regel etwas später auf als bei HR-negativen Tumoren. „Um mehr Frauen vor dem Rezidiv zu schützen, bedarf es einer erweiterten adjuvanten Therapie“, so Prof. Dr. Nadia Harbeck vom Brustzentrum an der LMU München. Die adjuvante Therapie sollte risikoadaptiert erfolgen.

Im Rahmen der Studie RIGHT Choice wird Ribociclib in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor plus GnRH-Hemmer mit einer Kombinations-Chemotherapie in der Erstlinie bei prä- und perimenopausalen Patient:innen mit aggressiven Formen von HR+/HER2- metastasierten Brustkrebs, einschließlich Patient:innen mit viszeraler Krise, verglichen. Trotz der Einführung von CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie als Erstlinienbehandlung für HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs, ist die Kombinations-Chemotherapie nach wie vor häufig die bevorzugte Option für Patient:innen mit schnell fortschreitender Erkrankung und viszeraler Krise. Die Ergebnisse der Studie RIGHT Choice zeigten für den Ribociclib-Arm einen Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) von fast einem Jahr (1). Die Daten untermauern die Überlegenheit von Ribociclib in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor plus GnRH-Hemmer in dieser schwer zu behandelnden Patient:innengruppe. RIGHT Choice ist die 1. randomisierte Studie, in der ein CDK4/6-Inhibitor plus endokrine Therapie mit einer Kombinations-Chemotherapie bei aggressivem HR+/HER2- Mammakarzinom verglichen wird.

In San Antonio versammeln sich in der Vorweihnachtszeit alljährlich Onkolog:innen und onkologisch tätige Gynäkolog:innen, um neue Studienergebnisse bezüglich des Mammakarzinoms auszutauschen. Im Folgenden eine Auswahl der präsentierten Studienergebnisse.

Das gegen HER2 gerichtete Antikörper-Wirkstoffkonjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) wurde als Monotherapie für Patient:innen mit vorbehandeltem HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkarzinom in der Europäischen Union (EU) zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Phase-II-Studien DESTINY-Gastric02 und DESTINY-Gastric01.

2 Phase-III-Studien, DESTINY-Breast02 und DESTINY-Breast03, bestätigen Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) als Standard in der Secondline-Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammkarzinoms. Aus DESTINY-Breast03 wurden die Updates zum Gesamtüberleben, progressionsfreien Überleben (PFS) und zur Sicherheit präsentiert. Zum ersten Mal wurde auf dem SABCS auch eine Studie mit vielversprechenden Ergebnissen zur neoadjuvanten Therapie mit T-DXd bei HER2low Brustkrebs vorgestellt.

Wie beeinflussen CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) das Gesamtüberleben bei Frauen mit HR+/HER2- Mammakarzinom und Knochen- oder Viszeralmetastasen? Neue Studiendaten und eine Fallvorstellung vom ESMO 2022 zeigen, wie diese schwer behandelbaren Patientinnen von einer Therapie mit dem CKD4/6i Ribociclib profitieren können.^1,2

Die Einführung der HER2-gerichteten Therapie hat die Therapiemöglichkeiten beim HER2-positiven frühen Brustkrebs (BC) wesentlich verbessert. Trotzdem verbleibt ein Rezidivrisiko, und zwar unabhängig davon, ob die Patientin neoadjuvant oder adjuvant mit Trastuzumab behandelt wurde. Dieses beträgt unabhängig vom Hormonrezeptor (HR)-Status 20-30% . Bei HR+ Tumoren treten die Rezidive aber in der Regel etwas später auf als bei HR-negativen Tumoren. „Um mehr Frauen vor dem Rezidiv zu schützen, bedarf es einer erweiterten adjuvanten Therapie“, so Prof. Dr. Nadia Harbeck vom Brustzentrum an der LMU München. Die adjuvante Therapie sollte risikoadaptiert erfolgen.

In der ersten Analyse der MONARCH-3-Studie führte die Therapie mit Abemaciclib und einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit HR+, HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs (aBC) im Vergleich zu nur NSAI zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Das führte zur Zulassung bei dieser Indikation. Während des europäischen Krebskongresses 2022 wurde die 2. Zwischenanalyse dieser Studie, bei der auch schon Daten zum Gesamtüberleben (OS) vorlagen, vorgestellt (1). Die MONARCH-2-Studie hatte zur Zulassung von Abemaciclib + Fulvestrant bei Patientinnen mit HR+, HER2- aBC mit Krankheitsprogression nach vorheriger endokriner Therapie geführt, da die Kombination hier mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben (OS) einherging.