Hämatologie | Beiträge ab Seite 79

„Die chronische myeloische Leukämie (CML) macht 13% aller Leukämien aus, und ihre Therapie und -ziele haben sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert“, erläuterte Prof. Dr. Gianantonio Rosti, Bologna, Italien. Es wurden Medikamente für die chronische Phase (CP) entwickelt, die die Blastenkrise verzögern/verhindern und die CML so in eine chronische Krankheit verwandelt haben. So überblickt man mittlerweile mehr als 15 Jahre Therapieerfahrung mit dem Erstgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Imatinib. Zudem hat man mit TKIs der zweiten und dritten Generation auch für solche Patienten, die gegen Imatinib resistent werden (45%), weiter die Möglichkeit des Remissionserhalts. Nun wurden auf dem EHA aktuelle Daten der Phase-II-Studie PACE (1) zu dem Drittgenerations-TKI und Pan-BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib vorgestellt.

Kontrollierte Studien zählen zu den wichtigsten Werkzeugen in der klinischen Forschung und haben die Erfolge der Medizin in den letzten Jahrzehnten erst ermöglicht. Weil die Situation in einer solchen Studie aber immer mehr oder weniger künstlich ist und die Patienten meist stark selektiert sind, gewinnt die Analyse von Daten aus dem medizinischen Alltag immer mehr an Gewicht. Um diese „Real-world“-Daten besser zu nutzen, hat die Firma Janssen vor 3 Jahren eine Kollaboration mit dem Karolinska-Institutet in Stockholm begonnen.

Ein etablierter PD-1-Inhibitor ist Nivolumab, der u.a. beim Melanom und beim Lungenkrebs eingesetzt wird. Zwei aktuelle Studien, die bei der Jahrestagung der American Society of Oncology (ASCO) präsentiert wurden, bestätigen den Einsatz von Nivolumab in der Erstlinientherapie beim Lungenkarzinom und als adjuvante Therapie beim Melanom.

Das primär kutane anaplastische großzellige T-Zell-Lymphom (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL) ist ein Non-Hodgkin-Lymphom, welches zur Untergruppe der kutanen CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen zugeordnet wird (Tab. 1). Zu dieser Gruppe wird auch die lymphomatoide Papulose (LyP) gezählt, eine benigne lymphoproliferative Erkrankung, welche in fast allen Fällen spontan abheilt, aber ein hohes Rezidivrisiko aufweist. Definitionsgemäß wird von einem „primär kutanen“ Lymphom gesprochen, wenn bei der Erstdiagnose und nachfolgendem Staging die Neoplasie auf das Integument, also die äußere Körperhülle, beschränkt ist. Das pcALCL hat eine exzellente Prognose mit einer erkrankungsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensrate von über 95% (2). Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen stellen ca. 25% aller kutanen T-Zell-Lymphome dar und sind somit nach der Mycosis fungoides am zweithäufigsten vertreten.

Das Uvea-Melanom (Aderhautmelanom) ist eine seltene Entität, aber der häufigste primär am Auge lokalisierte maligne Tumor bei Erwachsenen (1). In etwa 50% der Fälle entstehen trotz adäquater Therapie im Verlauf Metastasen. In 90% der Fälle ist die Leber betroffen und in den meisten Fällen ist die hepatische Metastasierung prognostisch führend. Lokale Verfahren spielen in der Therapie hepatisch metastasierter Aderhautmelanome eine zentrale Rolle. Lokoregionale Therapieverfahren wie die isolierte hepatische arterielle Infusion (HAI), transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), isolierte Leberperfusion (IHP) sowie perkutane Leberperfusion (PHP) können zu partiellen Remissionen führen und die Zeit zum Progress verlängern. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Verfahren wie SIRT und IHP das Überleben günstig beeinflussen. In dem vorliegenden Beitrag werden lokoregionale Verfahren vorgestellt und verfügbare Studiendaten diskutiert.

Bereits zum zweiten Mal trafen sich Hämatologen zum Treffen der „German Study Group Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)“ zum fachlichen Austausch, dieses Mal – unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Konstanze Döhner – in Ulm. Die Gruppe hat sich 2015 aus den deutschen Studiengruppen für myeloproliferative Neoplasien, MPN-SAL und MPN-SG, zusammengeschlossen und ein gemeinsames zentrales Register mit angeschlossener Biomaterialbank initiiert. Eine aktuelle Auswertung des Registers, das gegenwärtig mehr als 2.500 Patienten in über 60 Zentren umfasst, stellte Prof. Dr. Steffen Koschmieder, Aachen, vor. Außerdem wurden laufende und geplante Studien präsentiert. Ein Fokus der aktuellen MPN-Versorgungsforschung liegt neben der Symptomkontrolle und der Reduktion der Splenomegalie auf der Vermeidung von sowohl Thrombosen als auch Blutungen.

Mit „whole transcriptome sequencing“ wurde in dieser Studie die Genexpressionssignatur, das Vorhandensein von Immun-Infiltraten und somit das immunologische Profil als Basis für einen Therapieansatz mit Immuntherapie bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) analysiert. Dafür wurden 18 GIST-Proben (14 primär, 4 Metastasen) untersucht.

Bei der systemischen Mastozytose (SM) kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation und Akkumulation von abnormen Mastzellen. Ursache der unkontrollierten Mastzell-Proliferation bei SM ist häufig eine aktivierende Mutation im c-KIT-Gen (1). Das Genprodukt ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, deren Aktivität durch den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Midostaurin inhibiert wird.

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

In der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) wird seit 20 Jahren ein permanenter Fortschritt verzeichnet. Über die wichtigsten Erfolge der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), aktuelle Studiendaten zur CLL-Therapie mit Obinutuzumab und das Potential neuer Kombinationstherapien mit dem Typ-II-Anti-CD20-Antikörper haben wir mit Herrn Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor Klink I für Innere Medizin der Universitätsklinik Köln und Leiter der DCLLSG gesprochen.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Im deutschen Mastozytoseregister sind derzeit etwa 500 Patienten erfasst, davon 202 mit einer fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM). Eine ganze Reihe von Patienten wird aber auch nicht erkannt oder ist fehldiagnostiziert, berichtete Mohamad Jawhar, Mannheim, anlässlich des 23. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Stockholm.

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potentiell kurative Behandlung von zahlreichen malignen und nicht malignen hämatologischen Erkrankungen sowie seltenen immunologischen und metabolischen Störungen. Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) gehört zu den schwersten Komplikationen dieser Behandlung, dessen Therapie eine Herausforderung für den klinischen Alltag darstellt. Deswegen spielt die Prophylaxe der GvHD eine wichtige Rolle für den therapeutischen Erfolg der alloSCT und wird in dem folgenden Review diskutiert.

Tyrosinkinasehemmer (TKI) wie Imatinib und dessen Nachfolger gegen die leukämiespezifische Kinase BCR-ABL1 sind die Mittel der Wahl bei Ph+ Leukämien wie chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Der sensitive Nachweis und das Monitoring von Mutationen von BCR-ABL1 im Behandlungsverlauf sind entscheidend für eine optimale TKI-Therapiesequenz, um die klonale Expandierung TKI-resistenter Mutanten zu verhindern.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.