Hämatologie | Beiträge ab Seite 60

In der Phase-II-Zulassungsstudie ZUMA-2 wird KTE-X19, eine neue autologe Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) nach 1-5 Vortherapien (inkl. BTK-Inhibitor) untersucht. Eine vergleichende Analyse von KTE-X19 bei Hochrisiko- (Ki-67-Proliferationsindex ≥ 50%, TP53 mutiert) vs. Niedrigrisiko-Patienten (Ki-67 < 50%, TP53 unmutiert) zeigte, dass pharmakologisches und klinisches Outcome vergleichbar waren. Das pharmakodynamische Profil von KTE-X19 war mit der Wirksamkeit (MRD-Status nach einem Monat) und therapiebezogenen neurologischen Nebenwirkungen assoziiert.

 

Erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie legen den Schluss nahe, dass die Kombination aus Atezolizumab, Obinutuzumab und Venetoclax von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) gut toleriert wird. Das metabolische Gesamtansprechen (OMRR) zum Ende der Induktion war vergleichbar mit anderen derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen in dieser Population – und das Ansprechen hält an. Die OMRR war bei Patienten mit einer geringen Tumorlast besser.

Nach Hirnbestrahlung oder Mehrfach-Rezidiven ist ein ZNS-Rezidiv der akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) schwer zu behandeln. Mit CD19-CAR-T-Zellen wurden bei der r/r B-ALL zwar dauerhafte Remissionen gesehen, allerdings war eine aktive ZNS-Erkrankung bei den meisten Studien ausgeschlossen. Die Hypothese der Studie war, dass sich eine r/r B-ALL mit ZNS-Erkrankung mittels CAR-T-Zellen kontrollieren lässt, da die CAR-Zellen in den Liquor übertreten.

Die Zulassung der intratumoralen Immuntherapie beim metastasierten Melanom und die Entwicklung zahlreicher neuer intratumoraler Medikamente machen eine standardisierte Evaluation des Ansprechens auf diese einzigartige Behandlungsstrategie nötig. Die RECIST-Kriterien für die Bewertung des Ansprechens einer Behandlung bei soliden Tumoren sind nicht geeignet, um das Ansprechen für injizierte und nicht injizierte Tumoren separat zu beurteilen. Ausgehend von RECIST wurden beim ASCO neue Kriterien, die „intratumoral immunotherapy response evaluation criteria in solid tumors“ (itRECIST) vorgeschlagen, um Daten zu erfassen und lokales und systemisches Ansprechen in klinischen Studien mit intratumoralen Immuntherapien standardisiert zu bewerten.

Prof. Dr. Gebhardt leitet als stellvertretender Klinikdirektor am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf das Hauttumorzentrum und die Experimentelle Dermatologie. Im Interview erläutert er die alternativen Behandlungsintervalle des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab* und geht insbesondere auf die besonderen Gegebenheiten durch die SARS-CoV-2-Pandemie ein.

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen „unmet medical need“. Zwar hat sich das Gesamtüberleben (OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch besteht weiterhin keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Umso bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit dafür besteht in der subkutanen anstatt der intravenösen Gabe von Daratumumab (Darzalex^®), wie Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

„Das Überleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich zwar verbessert, doch gerade Ältere haben nach wie vor eine schlechte Prognose“, sagte Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Texas, USA. Die 5-Jahres-Überlebens(OS)-Rate der AML liegt insgesamt bei 28,3%, neu diagnostizierte AML-Patienten über 60 Jahre haben jedoch eine 5-Jahres-OS-Rate von nur 13%, so Kantarjian. Vom European LeukemiaNET (ELN) als ungünstig klassifizierte genetische Subtypen kommen bei erhöhtem Lebensalter öfter vor, so Kantarjian weiter. Da sich vormals ungünstige molekulare Subgruppen nun mit Target-Therapie adressieren lassen, wandelt sich die Prognoseeinschätzung. „So ist z.B. nach der ELN-Klassifikation von 2017 die Prognose von FLT3-ITD high-Patienten sehr ungünstig (1), dies hat sich geändert mit der Zulassung von FLT3-Inhibitoren. Da man die Biologie der Erkrankung intensiv erforscht, werden weitere Targets adressierbar.“

Auch auf dem diesjährigen virtuellen ASCO-Meeting haben hämatologische Themen erneut an Bedeutung zugenommen; dies ist das Ergebnis vieler neuer Diagnose- und Therapiemöglichkeiten bei hämatologischen Erkrankungen. Beim Multiplen Myelom (MM) werden besonders vielfältige Therapieoptionen erforscht und präsentiert. Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, kommentiert seine Eindrücke vom diesjährigen ASCO für JOURNAL ONKOLOGIE:

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor eine Erkrankung mit einem sehr hohen medical need. Zwar hat sich das Gesamtüberleben(OS) durch neue Therapieoptionen insgesamt signifikant verbessert, doch nach wie vor besteht keine Heilungschance – auf kurze Remissionsphasen folgen unweigerlich Rezidive. Um so bedeutsamer ist die Verbesserung der Lebensqualität während der Therapie. Eine Möglichkeit ist die subkutane statt intravenöse Gabe von Daratumumab (Darzalex®), wie Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, auf einer Pressekonferenz erläuterte.

Eisenmangel bei Tumorpatienten beeinflusst die Wirksamkeit der Chemotherapie, erhöht das Auftreten lokaler Rezidive sowie der Mortalitätsrate und wirkt sich ungünstig auf die Lebensqualität der Patienten aus. Prof. Dr. med. Marc Thill, Frankfurt am Main, erläuterte bei einem digitalen Symposium die Hauptauslöser der Eisenmangelanämie bei onkologischen Patienten, die Diagnostik und Therapie, aber auch geeignete Präventionsmaßnahmen.

Die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) ist in den USA und der EU zur Behandlung des refraktären/rezidivierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r DLBCL) nach mehr als 2 Vortherapien zugelassen. In der Zulassungsstudie ZUMA-1 wurde eine objektive Ansprechrate von 83% erreicht (1).

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) sind FLT3-Mutationen mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt^®), der neben anderen Kinasen auch FLT3 adressiert, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter, FLT3-mutierter AML zugelassen – in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Midostaurin-Monotherapie zur Erhaltung bei kompletter Remission (CR). In der Phase-III-Studie RATIFY war bei Patienten im Alter von 18-59 Jahren mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML ein verbessertes Überleben durch Addition von Midostaurin zur Standard-Chemotherapie gezeigt worden (1). Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Midostaurin bei FLT3-mutierter AML auch bei älteren Patienten und in Kombination mit neuen Chemotherapiepartnern zu evaluieren, wurde eine Phase-3b-Studie aufgelegt: Sie schließt erwachsene Patienten aller Altersgruppen ein und evaluiert auch modifizierte Chemotherapieschemata, für die derzeit noch keine Zulassung besteht. Dr. Jorge Sierra, Barcelona, Spanien, und Kollegen stellten Interimsdaten der Studie im Rahmen der virtuellen Jahrestagung 2020 der European Hematology Association (EHA) vor (2).

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Thrombozytopenie, die durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten verursacht wird. Typische Blutungssymptome sind Petechien und Schleimhautblutungen, aber auch Erschöpfungssymptome sind häufig. Bei einem Satelliten-Symposium von Novartis im Rahmen der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 betonten Experten den negativen Einfluss der Erkrankung, aber auch bestimmter ITP-Therapien auf die Lebensqualität der Patienten. Sie rieten in diesem Kontext dazu, nicht nur aktualisierte Leitlinien zum Behandlungsmanagement zu beachten, sondern auch die Patienten an Therapieentscheidungen zu beteiligen.

Das Marginalzonenlymphom (MZL) macht ca. 17% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus und es gibt bisher keinen Behandlungsstandard. In einem systematischen Review untersuchten die Autoren die Wirksamkeit neuartiger Medikamente hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR) und des progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberlebens (OS), sofern hierfür Daten verfügbar waren. Der Review zeigt, dass durch die Erweiterung des Armamentariums an zielgerichteten Substanzen auch MZL-Patienten im Hinblick auf die ORR profitieren können. Es sind allerdings weitere Studien nötig, um die Rolle dieser Medikamente und ihren Einfluss auf das Überleben zu untersuchen.

Für Patienten mit CD19+ refraktären oder rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) oder akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung: die Therapie mit T-Zellen, die genetisch so verändert wurden, dass sie einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, wie Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome (CRS)), Neurotoxizität (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

Dreier-Kombinationen sind bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM) zugelassen, wenn sie nach 2 vorausgegangenen Therapien auch unter der letzten progredient werden. In dieser Situation ist die Kombination von Elotuzumab mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (EPd) eine neue, effektive Therapieoption für stark vorbehandelte MM-Patienten (1, 2).

Der 29. Urologische Winterworkshop in Leogang, Österreich, der vom 27.-31.01.2020 stattfand, kann mittlerweile schon auf eine lange Tradition zurückblicken. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referentinnen und Referenten therapeutische und diagnostische Innovationen. Das DGFIT-Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT, der Clinical Science Award, an Prof. Dr. Sebastian Kobold, München, verliehen. Eine Zusammenfassung der Vorträge finden Sie im Folgenden.

Während bislang bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) nur die Wahl zwischen Chemoimmuntherapie (CIT) und Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) bestand, steht mit der Kombinationstherapie aus Venetoclax (Venclyxto^®) und Obinutuzumab eine neue Therapieoption zur Verfügung (1). „Die hohe Sterblichkeit unter älteren Patienten mit CLL unterstreicht den medical need für diese Patientengruppe“, sagte Prof. Dr. Barbara Eichhorst, Köln. „Die meisten Patienten sind zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits symptomatisch. Dies muss bei der Therapie unbedingt beachtet werden.“