Neoadjuvante Therapie beim Melanom: Das „window of opportunity“ nicht verpassen!

Prof. Dr. med. Bastian Schilling und Dr. rer. nat. Carola Göring

24.06.2025

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Die neuesten Entwicklungen der Melanomtherapie sind beeindruckend. Langzeitdaten mit einem medianen Überleben von 6,5 Jahren bis hin zu vielversprechenden neoadjuvanten Ansätzen, die bei 60% der Patient:innen eine adjuvante Therapie überflüssig machen. Für einige Patientengruppen besteht jedoch nach wie vor großer Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. Der Experte Prof. Dr. Bastian Schilling, Frankfurt, erklärt im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE, warum Tumoren manchmal erst einmal „drinbleiben“ sollten und welche Hoffnungen er in neue Vakzinierungskonzepte setzt.

Viele Patient:innen mit einem Melanom können von den neueren zielgerichteten und Immuntherapien profitieren. Können Sie die Erfolge beschreiben und auch verdeutlichen, wo noch dringender Therapiebedarf ist?

Die Behandlung des Melanoms hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Langzeitdaten zeigen, dass selbst Patient:innen mit Fernmetastasen eine mediane Lebenserwartung von 6,5 Jahren haben, sofern sie nach aktuellem Forschungsstand therapiert werden. Vor 15 Jahren betrug die mittlere Lebenserwartung dieser Patient:innen 0,5-1 Jahr. Gleichzeitig bedeutet ein Gesamtüberleben (OS) von median 6,5 Jahren, dass die Hälfte der Patient:innen innerhalb dieser Zeit verstorben ist. Das liegt auch daran, dass Therapieresistenzen auftreten, vor allem gegen PD-1-basierte Immuntherapien.

Auch Patient:innen mit symptomatischen Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen oder bereits bei Erstdiagnose sehr hohen LDH-Werten gehören zu den Patientengruppen, die auch weiterhin eher eine schlechte Prognose haben. Hier besteht ein sehr großer Bedarf für neue Therapieoptionen.

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Malignes Melanom: Immun-Checkpoint-Inhibition und zielgerichtete Therapie

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Was gab es im letzten Jahr für wichtige praxisverändernde Daten zur Immuntherapie?

Spektakulär waren die Langzeitdaten zur Kombinationstherapie von Ipilimumab und Nivolumab (Ipi-Nivo) im metastasierten Stadium mit einem medianen OS von 6,5 Jahren. Die beim ESMO24 vorgestellten Daten der CheckMate 067-Studie zeigen auch, dass das OS beim Melanom kein so geeigneter Endpunkt mehr ist. Denn Patient:innen versterben auch an anderen Dingen und zum Teil ist auch die natürliche Lebenserwartung erreicht. Aussagekräftiger ist daher das melanomspezifische Überleben, das noch mal deutlich länger ausfällt als das OS. Das ist eine sehr erfreuliche Entwicklung [1].

Das zweite Highlight letztes Jahr war die Präsentation der NADINA-Daten auf dem ASCO. In dieser Phase-III-Studie wurde Ipi-Nivo als neoadjuvante Therapie gegen eine adjuvante Standardtherapie geprüft. Dabei erhielten die Patient:innen mit einem resezierbaren Melanom im Stadium III im Prüf­arm 2 Zyklen Ipi-Nivo neoadjuvant vor der vollständigen Lymphknotendissektion. Zeigten sie ein tiefes pathologisches Ansprechen, bekamen sie keine Folgetherapie. Alle anderen erhielten wie der Vergleichsarm auch eine Standard-Anti-PD-1-Immuntherapie oder bei BRAF-Mutation eine zielgerichtete Therapie adjuvant [2, 3].

Die Ergebnisse zeigen sehr deutlich, dass der neoadjuvante Ansatz dem bisherigen Standard deutlich überlegen ist in Bezug auf das ereignisfreie Überleben (EFS). Von den neo­adjuvant behandelten Patient:innen benötigten knapp 60% keine adjuvante Therapie. Das ist großartig. Zusammengefasst versetzen uns die neoadjuvanten Therapieansätze in die Lage, die verfügbaren Substanzen klüger einzusetzen und so eine Therapie-Deeskalation zu betreiben. Das ist schonend für die Patient:innen und entlastet auch das Gesundheitssystem.

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Und was gibt es Neues zu den zielgerichteten Therapien?

Hier ist leider wenig Neues zu berichten. Die Suche nach wirksamen Substanzen geht weiter. Denn bei BRAF-mutierten Melanomen ist die Rate an erworbenen Resistenzen, die derzeit leider nicht durchbrochen werden können, relativ hoch.

Bei der Entwicklung von neuen Substanzen, z.B. von Pan-RAF-Inhibitoren, sind leider keine wirklichen Erfolge zu sehen, eine Firma hat ihr Pan-RAF-Inhibitor-Entwicklungsprogramm schon eingestellt. Ein derzeitiger Hoffnungsträger ist der Proteinkinase C-Inhibitor Darovasertib, der beim Aderhautmelanom Aktivität zeigt, jedoch in puncto Verträglichkeit nicht ganz so gut abschneidet [4.] Für andere Treibermutationen wie NRAS etc. ist absehbar nichts Neues in Sicht.

Immun- oder zielgerichtete Therapie – wer sollte welches Therapieprinzip wann bekommen?

Für die adjuvante Therapiesituation können wir Patient:innen im Stadium II nur mit einem PD-1-Blocker, also Pembrolizumab oder Nivolumab behandeln – hier immer entsprechend dem Zulassungsstatus.

Im Stadium III kann bei Patient:innen mit BRAF-mutiertem Melanom alternativ zum PD-1-Blocker auch eine BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie eingesetzt werden. Diese sollte man präferieren, da sie wirksamer und auch besser steuerbar ist. Die 2024 gezeigten Überlebensdaten der Combi-AD-Studie ergeben bei detaillierter Betrachtung auch für die Patient:innen mit der häufigsten BRAFV600E-Mutation einen Überlebensvorteil durch die adjuvante zielgerichtete Kombinationstherapie [5]. Liegt keine Mutation vor, stellt sich die Frage der zielgerichteten Therapie in diesem Stadium natürlich nicht.

Heute, März 2025, sollten im Prinzip alle Patient:innen mit einer metastasierten Melanomerkrankung mit einem PD-1-basierten Therapieregime in der Erstlinie behandelt werden oder in Studien mit einem PD-1 backbone eingeschlossen werden. Und wenn – auch wenn es selten ist – Patient:innen im Stadium IV durch OP oder Strahlentherapie tumorfrei geworden sind, sollten sie adjuvant behandelt werden. In dieser Situation ist nur der PD-1-Blocker Nivolumab zugelassen.

Welche Patient:innen sollten ­neoadjuvant und welche eher adjuvant behandelt werden?

Eine neoadjuvante Therapie ist nur möglich, wenn noch Tumormasse vorhanden ist. Wurde bereits eine Lymphknotendissektion durchgeführt, ist dieses „window of opportunity“ für die neoadjuvante Therapie geschlossen. Für Patient:innen mit einem Melanom Stadium III zeigen neben den erwähnten NADINA-Daten [2, 3] auch die Ergebnisse der Phase-II-Studie SWOG 1801 [6] eine Überlegenheit von neoadjuvant gegebenem Pembrolizumab. Dabei war die Verträglichkeit etwas besser als die der Ipi-Nivo-Therapie nach dem NADINA-Protokoll.

Daher sollte heute bei allen Pa­tient:innen mit klinisch detektierbaren Metastasen im Stadium III der Melanomerkrankung – sofern keine Kontraindikationen vorliegen – eine neoadjuvante Immuntherapie durchgeführt oder zumindest diskutiert werden.

Was ist mit Patient:innen im Stadium II mit dicken Primärmelanomen ohne Metastasen?

Derzeit sollte die neoadjuvante Therapie auf die Situation „Stadium III bei klinisch detektierbaren Metastasen“ beschränkt bleiben. Es gibt jedoch bereits Studien, die untersuchen, ob eine neoadjuvante Therapie im Stadium II bei dicken Primärmelanomen ohne klinisch detektierbare Metastasierung nicht auch Vorteile gegenüber der Standardtherapie hat. Das ist nicht ganz trivial, weil sehr viele Patient:innen bereits vollständig reseziert sind, wenn sie in einem spezialisierten Zentrum wie hier in Frankfurt landen. Damit ist die Möglichkeit einer neoadjuvanten Therapie unwiederbringlich vorbei.

Stellt sich der neoadjuvante Ansatz im Melanom-Stadium II tatsächlich als wirksam heraus, werden wir viel Aufklärungsarbeit leisten müssen, damit das „window of opportunity“ offen bleibt und die Melanome nicht sofort, quasi reflexartig, entfernt werden. Stattdessen sollten die Patient:innen – vielleicht nach Biopsieentnahme – zunächst an einem spezialisierten Zentrum untersucht werden, um diejenigen auszuwählen, die für „State of the Art“-Therapien nach neuestem Wissenstand geeignet sind. Diese Therapien halten bekanntlich erst mit einer gewissen Verzögerung in die Leitlinien Einzug. Ob es so kommen wird, bleibt abzuwarten. Ich bin gespannt.

Wie reagieren Ihre Patient:innen, wenn Sie eine neoadjuvante Therapie vorschlagen und sagen, der Tumor bleibt erstmal drin. Haben sie Angst?

Die Patient:innen sorgen sich auch ohne den Vorschlag einer neoadjuvanten Therapie. Viele wünschen natürlich, dass man zügig behandelt. Aber das tun wir ja, wir verlegen lediglich die Operation nach hinten und stattdessen erhalten die Patient:innen eine Immuntherapie. Warum das sinnvoll ist, kann man gut erklären: In dem Tumor bzw. in der oder den erkannten Metastasen sind neben Tumorzellen auch viele andere, zum Teil sehr effektive Immunzellen. Diesen wird mit einer kurzen Immuntherapie vor der OP ein „Kick“ in die richtige Richtung gegeben. Eine solche Erklärung ist für Patient:innen meist sehr gut nachvollziehbar und man kann nach einem solchen Gespräch gemeinsam eine Entscheidung für einen therapeutischen Weg treffen – und so den Patient:innen Zuversicht vermitteln. Auch wenn die Entscheidung „sofortige Operation und adjuvante Therapie“ lautet, gehen wir natürlich den Weg gemeinsam mit den Patient:innen.

Grundsätzlich sollten solche Therapieentscheidungen immer in einem Tumorboard diskutiert werden, das regelhaft eine Empfehlung und auch Therapiealternativen ausspricht.

Sie haben gesagt, eines der großen Probleme für Melanom-Pati­ent:innen sind Hirnmetastasen. Gibt es hier neue Entwicklungen?

Ein 7-Jahres-Update der ABC-Studie hat gezeigt, dass die Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab bei asymptomatischen Hirnmetastasen auch langfristig wirksam ist. [7, 8]. Das ist hervorragend, bedeutet aber auch, dass Patient:innen mit Hirnmetastasen eine Kombinationsimmuntherapie brauchen. Eine Monotherapie mit einem PD-1-Blocker reicht hier nicht aus.

Spannend fand ich auch Daten einer Kombinationsbehandlung mit dem PD-1-Blocker Pembrolizumab und dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab. Letzterer wird zur Behandlung von Radionekrosen und auch bei anderen Tumoren eingesetzt. Mit dieser Kombination wird eine Ansprechrate von über 50% bei relativ guter Verträglichkeit erreicht. Damit könnte sich die Kombination als Alternative zu dem ABC-Studien-Protokoll mit Ipi-Nivo empfehlen. Leider ist die Studie einarmig, was die Ergebnisse in ihrer Aussagekraft stark einschränkt [9].

Auch ein leptomeningealer Befall geht mit einer sehr schlechten Prognose einher. Eine Therapiemöglichkeit besteht im Rahmen der NOA-26-Studie darin, den PD-1-Blocker Nivolumab intrathekal direkt in den Liquorraum zu verabreichen. Wir haben dieses Studienprotokoll in Frankfurt leider nicht, schicken jedoch dafür geeignete Patient:innen gerne an teilnehmende Zentren [10]. Denn es ist großartig, wenn man für Patient:innen mit ausgesprochen schlechter Prognose Studien hat, die neue Therapieansätze evaluieren.

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Neue Therapieansätze sind auch die noch nicht zugelassene individualisierte Neoantigen-Therapie aus mRNA-Vakzine und Pembrolizumab und eine Therapie mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) namens Lifileucel. Könnten Sie die beiden Ansätze beschreiben?

Im Bereich der modernen Impfstoffe ist einiges in Bewegung. Die V940-Neoantigen-Vakzine wird bereits in einer randomisierten Phase-III-Studie als adjuvante Therapie bei Melanom-Patient:innen in den Stadien IIB-IV nach Komplettresektion evaluiert [11]. Ich rechne damit, dass die Studie positiv ausfällt. Allerdings wissen wir inzwischen, dass Pembrolizumab neo­adjuvant gegeben dem adjuvanten Pembrolizumab überlegen ist. Letzteres ist jedoch der Referenzarm in der V940-Studie, was man bei der Studienplanung noch nicht wissen konnte. Spannend ist daher, wie groß der Unterschied zwischen den beiden Armen ausfällt.

Es wird auch eine Studie geben, die V940 beim metastasierten Melanom untersucht. Hier darf man gespannt sein, ob die Neoantigen-Vakzine auch diesen Patient:innen einen Vorteil bringt. Eine sehr interessante Studie ist die KEYNOTE-D18 [12]. In dieser wird Pembrolizumab mit einer Peptid-Vakzine verglichen, die von der relativ kleinen dänischen Firma IO Biotech entwickelt wurde. Falls diese Peptid-Vakzine funktioniert, wird dies vermutlich die individualisierte Neoantigen-Vakzine-Szene erschüttern. Denn eine Vakzine gegen 2 fixe Proteine ist deutlich kostengünstiger als eine individualisierte Neoantigen-Vakzine.

Lifileucel hat als adoptiver T-Zell-Transfer eine FDA-Zulassung. Der Preis für das Präparat ist aber eine Unverschämtheit. Lifileucel kostet mehr als 500.000 US-Dollar – ohne Kosten für OP, Konditionierung, Infundierung der Zellen oder die Interleukin 2-Gabe. Dafür bekommt man laut den bisher verfügbaren Daten Ansprechraten von 30-35%, wobei viele Patient:innen nicht langfristig von der Therapie profitieren. Vielleicht erteilt auch die EMA eine Zulassung, aber eine Kostenerstattung halte ich für unwahrscheinlich. Die FDA-Zulassung basiert auf einer einarmigen Studie, aus der sich kein Zusatznutzen extrapolieren lässt. Dagegen spricht auch, dass die vom Netherlands Cancer Institute entwickelte TIL-Therapie bei Patient:innen, die mit PD-1-basierten Immuntherapien vorbehandelt worden waren, keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab gezeigt hat [13].

Ein weiterer Zell-Therapie-Ansatz bei soliden Tumoren, der im Kommen ist und bereits evaluiert wird, sind transgene T-Zell-Produkte. Die aus den Patient:innen gewonnenen T-Zellen werden dabei nicht nur expandiert und zurückinfundiert, sondern ex vivo genetisch modifiziert, z.B. mit T-Zell-Rezeptoren oder anderen Strukturen. Die deutsche Firma Immatics ist in diesem Bereich führend und macht auch randomisierte Studien. Wir werden hier in Frankfurt auch ein Studienprotokoll bekommen und anbieten können.

Noch einmal zurück zu der Peptid-Vakzine. Gegen welche 2 Proteine richtet sich diese?

Bei den Proteinen handelt es sich um Proteine gegen PD-L1 und IDO. Also 2 Targets, die bereits therapeutisch angegangen werden bzw. wurden. IDO und PD-L1 werden von Tumorzellen exprimiert. Darüber hinaus sind diese Proteine auch im Tumormicroenvironment bzw. in vielen Nicht-Tumorzellen aktiv, welche die Antitumorimmunität limitieren. Das ist jetzt nichts Neues. Die Hypothese der Peptid-Vakzinierung ist jedoch spannend: Durch die Impfung gegen PD-L1 und IDO „beseitigt“ das Immunsystem nicht nur die Tumorzellen, die diese Moleküle exprimieren, sondern auch Makrophagen und andere myeloide Zellen im Tumormicroenvironment. Dieser Ansatz geht weit über eine Inhibition von PD-L1 und IDO hinaus. Denn die durch die Impfung angesprochenen Nicht-Tumorzellen supprimieren das Immunsystem auch noch durch weitere Mechanismen, z.B. durch die Aktivierung der Arginase. Diese Mechanismen sollen durch die Impfung und die dadurch in Gang gesetzten Prozesse ebenfalls ausgeschaltet werden. Das ist wirklich smart und ich bin sehr gespannt auf die Ergebnisse der KEYNOTE-D18-Studie [12].

Was ist sonst noch „hot“ in der translationalen Forschung oder anders gefragt, womit beschäftigen Sie sich?

Ich beschäftige mich vor allem mit Tumorantigenen, also den Strukturen, die T-Zellen auf den Tumorzellen sehen. Vor etwa 10 Jahren waren die mutierten Neoantigene im Fokus. Die beschriebenen Vakzinierungsstrategien adressieren dieses Konzept, indem man somatische Mutationen in Tumorzellen zur Impfung nutzt unter der Annahme, dass Mutationen dazu führen, dass Tumorzellen fremd erscheinen. Das Melanom ist dafür prädestiniert, weil sehr viele somatische Mutationen entstehen.

In meinem Labor haben wir die mutierten Neoantigene etwas verlassen und beschäftigen uns mit sog. kryptischen Neoantigenen (tumor related cryptic antigenes, TURCs). Das sind HLA-Peptide, die es eigentlich nicht geben sollte und die in Tumorzellen entstehen, weil Transkription und Translation gestört sind. Beispielsweise bleiben Introns, also Bereiche des Genoms, die normalerweise während der RNA-Prozessierung entfernt werden, im Peptid erhalten. Das Immunsystem ist jedoch in der Lage, diese kryptischen Peptide zu entdecken. Der große Vorteil ist, dass viele Patient:innen identische kryptische Antigene haben, sogar zwischen verschiedenen Patient:innen mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen. So könnten nach einem Warehouse-Prinzip diejenigen Antigene aus einem „Peptid-Regal“ ausgewählt werden, die zur Tumorerkrankung und dem HLA-Typ der Patient:innen passen. Das heißt, sie müssen nicht individuell hergestellt werden wie bei den Vakzinen gegen mutierte Neoantigene.

Ein anderer Hot Topic ist das Mikrobiom bzw. die Beeinflussung des Mikrobioms. Und derzeit besonders „heiß“ ist der Tumorzellen-Metabolismus. Die große Frage lautet, wie können wir den Metabolismus von Tumorzellen so manipulieren, dass sie absterben oder das Immunsys­tem die Tumorzellen besser erkennen kann? Hier ist zu betonen, dass wir nicht in in der Lage sind, mit Ernährung Krebs zu heilen. Das funktioniert nicht, weil der Metabolismus einer Tumorzelle doch vom Metabolismus des Menschen entkoppelt ist. Da reicht es nicht, z.B. auf Zucker zu verzichten, um den Tumor auszuhungern oder Himbeeren zu essen. Das Konzept „man ist, was man isst“ ist hier noch zu wenig erforscht und sicherlich viel komplexer

Bitte geben Sie unseren Leser:innen noch eine Take Home Message mit!

Melanom-Patient:innen sollten sehr frühzeitig einmal an spezialisierten Zentren angeschaut werden. Das ist besonders unter dem Aspekt des sehr kurzen Zeitfensters für eine neo­adjuvante Therapie sehr wichtig. Denn nur Patient:innen, die noch nicht vortherapiert sind, können so behandelt werden. Zudem haben sie an spezialisierten Zentren auch Zugang zu den neuesten Therapien, auch off-label, oder zu aktuellen Studien.