BRAF-Mutation

Forschende vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und vom Stammzell-Institut HI-STEM haben einen bislang unbekannten Mechanismus identifiziert, mit dem eine besonders aggressive Form von Darmkrebs der Immunabwehr entkommt [1]. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung eines wichtigen Signalwegs den Krebszellen dabei hilft, das Immunsystem auszubremsen und so die bösartige Tumorentwicklung voranzutreiben.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sowie BRAF- und MEK-Inhibitoren stellen aktuell den Therapiestandard für Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom dar [1-3]. Insbesondere die Behandlung mit ICI kann zu langanhaltendem und dauerhaftem Therapieansprechen führen. Allerdings entwickeln 40-50% der Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom unter anti-PD-1-basierter Immun-Checkpoint-Inhibition eine Krankheitsprogression. Die Kombination des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab mit dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib zeigte in der Phase-II-Studie LEAP-004 klinische Aktivität im anti-PD-1-refraktären Setting. Ergänzend liefern aktuelle Real-World-Daten aus einer multizentrischen Analyse der Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG) wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombination im klinischen Alltag. Der vorliegende Beitrag fasst die aktuelle Evidenz zusammen und ordnet den möglichen Stellenwert der Kombination aus Anti-PD-1-Antikörper + Lenvatinib in der Therapiesequenz des fortgeschrittenen Melanoms ein.

Die Phase-III-Studie BREAKWATER hat jüngst mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem EGFR-Inhibitor Cetuximab (EC) zusammen mit dem Chemotherapieregime mFOLFOX6* einen künftigen neuen Erstlinien(1L)-Standard für die schwer behandelbare Population mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) etabliert [1]. Die Kohorte 3 der Studie prüfte ergänzend EC plus FOLFIRI** gegenüber FOLFIRI ± Bevacizumab (Bev). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 wurde die finale Analyse zum wichtigen sekundären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) präsentiert, die einen signifikanten, klinisch bedeutsamen Benefit zugunsten von EC plus FOLFIRI erbrachte [2]. Im Vorfeld war bereits eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des primären Endpunkts objektive Ansprechrate (ORR) gezeigt worden [3]. Die Ergebnisse unterstützen den Einsatz von FOLFIRI zusammen mit EC als einen weiteren künftigen 1L Behandlungsstandard für das BRAF-V600-mutierte mCRC.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine positive Stellungnahme zur Zulassung von Encorafenib in Kombination mit Cetuximab und FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit BRAF-V600E-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) abgegeben. Die Entscheidung der Europäischen Kommission wird noch in diesem Jahr erwartet.

Die Fortschritte der Molekularpathologie mit Identifikation zahlreicher onkogener Alterationen haben die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) grundlegend verändert. Bei Erstdiagnose erfolgt eine molekularpathologische Charakterisierung als Voraussetzung für zielgerichtete Behandlungsstrategien. Bei einigen Subentitäten, insbesondere dem NSCLC mit EGFR-Mutation, ALK-, ROS1- oder RET-Fusion, ist in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation eine zielgerichtete Erstlinientherapie zum Standard geworden. Parallel dazu hat die Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) die Prognose von NSCLC-Patient:innen ohne zielgerichtete Option deutlich verbessert: Wir sehen heutzutage einen relevanten Anteil von Patient:innen, deren Erkrankung unter Immuntherapie mittel- bis langfristig kontrolliert werden kann. Während sich diese Therapieprinzipien bei vielen molekularen Subgruppen klar voneinander abgrenzen lassen, stellt das BRAF^V600-mutierte NSCLC eine besondere Entität dar, da sowohl die (Chemo-)Immuntherapie als auch die BRAF-/MEK-Inhibition Wirksamkeit zeigen. Dementsprechend muss die Wahl der Erstlinientherapie differenziert evaluiert werden.

Molekulare Marker gewinnen bei der Diagnostik von Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) zunehmend an Bedeutung. Die zeitnahe Verfügbarkeit umfassender molekularer Profile bleibt jedoch eine zentrale Herausforderung im klinischen Alltag. Konventionelle Diagnostik-Workflows benötigen oft mehrere Wochen. Dies kann bei neurochirurgischen Eingriffen und Therapieentscheidungen zu kritischen Verzögerungen führen. Eine internationale Forschergruppe validierte in einer prospektiven, multizentrischen Studie eine auf Nanoporen-Sequenzierung basierende Plattform. Sie kombiniert eine adaptive Sequenzierungstechnologie mit einem KI-gestützten Methylierungsklassifikator und verspricht eine rasche molekulare Analyse von ZNS-Tumoren.

Wie lassen sich Hirnmetastasen beim Melanom heute behandeln? Und welche Rolle spielt die Kombination aus Encorafenib und Binimetinib bei Patient:innen mit BRAF^V600-mutiertem Melanom und Hirnmetastasen? Diese und ­weitere Fragen standen im Mittelpunkt eines Symposiums, das Pierre Fabre im Rahmen des 35. Deutschen Hautkrebskongresses in Essen veranstaltete.

Der BRAF-Inhibitor Encorafenib ist in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib seit August 2024 zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) mit einer BRAF-V600E-Mutation zugelassen. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der nicht-randomisierten Phase-II-Studie PHAROS, in der die Kombination insbesondere bei therapienaiven Patient:innen mit BRAF-V600E-mutiertem mNSCLC eine anhaltende und klinisch bedeutsame antitumorale Wirksamkeit gezeigt hatte – bei gut handhabbarem Sicherheitsprofil [1]. Nun wurden beim ESMO-Kongress 2025 in einem Studienupdate ermutigende Langzeit-Überlebensdaten für diese schwer behandelbare Population von NSCLC-Erkrankten berichtet [2].

Cholangiozelluläre Karzinome (CCAs) zählen zu den primären Lebertumoren und sind durch eine hohe Letalität und weltweit steigende Inzidenz gekennzeichnet. Die besondere anatomische Lage sowie das heterogene Erscheinungsbild bedingen diagnostische sowie therapeutische Herausforderungen. Die derzeit einzige kurative Therapieoption ist die radikale Resektion im Gesunden, wobei sich die Wahl des operativen Verfahrens nach Lage, Größe und Invasivität des Tumors richtet. In fortgeschrittenen Tumorstadien stellt die Systemtherapie die Behandlung der Wahl dar, die sich durch die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sowie präzisionsonkologischer Therapieoptionen in den letzten Jahren gewandelt hat. Aufgrund der Heterogenität der CCAs ist das Erstellen individualisierter Therapiekonzepte in spezialisierten Zentren von besonderer Relevanz. Die therapeutischen Optionen sowie die aktuellen Entwicklungen in der Behandlung von CCAs werden nachfolgend diskutiert.

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC) ist ein seltenes, jedoch hochaggressives Malignom mit ausgesprochen schlechter Prognose. Bereits bei Diagnosestellung weist etwa ein Drittel der Patient:innen Fernmetastasen auf. Klinisch präsentiert sich das ATC als rasch wachsender, schmerzloser Halsbefund, oft mit zervikalen Komplikationen. Deshalb ist eine rasche Abklärung mittels Bildgebung, histologischer und molekularpathologischer Diagnostik entscheidend. Für die Therapieplanung ist eine interdisziplinäre Fallbesprechung unerlässlich. Bei R0/R1-resektablen Tumoren wird eine Resektion ggf. mit lokaler adjuvanter Radiatio angestrebt. In metastasierten oder nicht-resektablen Fällen ist eine systemische Therapie angezeigt. Dazu gehören u.a. zielgerichtete Therapien bei Vorliegen entsprechender molekularer Alterationen (u.a. BRAF, RET, NTRK) sowie Immuntherapien wie die Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib, welche auch bei weniger spezifischem molekularem Profil eingesetzt werden könnte. Trotz begrenzter Evidenz zeigen neue Therapieansätze vielversprechende Ergebnisse. Die Behandlung sollte in spezialisierten Zentren und nach Möglichkeit im Rahmen von Studien erfolgen, da individuelle Therapieentscheidungen und rasches Handeln den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen.

Die Wächterlymphknotenbiopsie (sentinel lymphnode biopsy, SLNB) wird in der aktuellen Leitlinie zum Melanom ab einer Tumordicke von 1,0 mm oder ab 0,75 mm bei Hochrisiko-Konstellationen zur Ausbreitungsdiagnostik empfohlen. Trotz des diagnostischen Werts der SLNB zeigen Studien, dass bei korrekt indizierten Patient:innen die Wahrscheinlichkeit für einen Befall mit Tumorzellen unter 20% liegt, besonders bei dünnen Melanomen. Gewebebasierte Genexpressionsprofile (GEP) und Immunhistochemie (IHC) bieten vielversprechende Ansätze zur präziseren Risikostratifikation, um unnötige SLNBs zu reduzieren und Hochrisiko-Patient:innen frühzeitig zu identifizieren. Tests wie der 31-GEP und der Merlin-Assay zeigen, dass sie das Risiko eines Wächterlymphknoten (SLN)-Befalls besser vorhersagen und die Anzahl der SLNBs signifikant senken können. Außerdem wird die adjuvante Therapie mittels Immuncheckpoint-Inhibition bereits ab Stadium IIB/C, somit bei negativen SLNs, durchgeführt. Zusätzlich gewinnen blutbasierte Ansätze wie die Liquid Biopsy an Bedeutung, um die Krankheitserkennung und Therapieüberwachung zu verbessern. Zukünftige und aktuell laufende prospektive Studien sind entscheidend, um diese Tests in die klinische Praxis zu integrieren und die SLNB perspektivisch zu ersetzen.

BRAF-Mutationen treten beim malignen Melanom am häufigsten auf, sind aber – wenn auch deutlich seltener – ebenfalls beim Lungenkarzinom anzutreffen und hier oft mit einem besonders aggressiven Verlauf assoziiert [1-3]. Beim BRAF-mutierten Melanom bestehen nicht nur die meisten Therapieoptionen [4], sondern auch die langen Erfahrungen mit zielgerichteten Therapien, darunter auch die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination aus Encorafenib und Binimetinib [5]. Seit August 2024 ist Encorafenib + Binimetinib nunmehr auch für das fortgeschrittene BRAF^V600E-mutierte nicht-kleinzellige Lungen­karzinom (NSCLC) verfügbar: Die neue Kombinationstherapie zeigt hohe Ansprechraten bei gleichzeitig handhabbarem Nebenwirkungsprofil [6, 7], wie Expert:innen auf einem interdisziplinären Symposium, unter dem Vorsitz von Dr. Sylvia Gütz, Leipzig, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) berichteten.

Die neuesten Entwicklungen der Melanomtherapie sind beeindruckend. Langzeitdaten mit einem medianen Überleben von 6,5 Jahren bis hin zu vielversprechenden neoadjuvanten Ansätzen, die bei 60% der Patient:innen eine adjuvante Therapie überflüssig machen. Für einige Patientengruppen besteht jedoch nach wie vor großer Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. Der Experte Prof. Dr. Bastian Schilling, Frankfurt, erklärt im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE, warum Tumoren manchmal erst einmal „drinbleiben“ sollten und welche Hoffnungen er in neue Vakzinierungskonzepte setzt.

Die Lebertransplantation (LTx) ist in Deutschland bislang keine Therapieoption für Patient:innen mit nicht-resektablen kolorektalen Lebermetastasen (KRLM). Grund hierfür sind hohe Rezidivraten und der Mangel an geeigneten Spenderorganen. Die Ergebnisse der im letzten Jahr publizierten französischen TransMet-Studie zeigen, dass die Kombination aus LTx und Chemotherapie die Überlebensrate bei Patient:innen mit nicht-resektablen KRLM signifikant verbessern kann. Während der Nachbeobachtungszeit über 5 Jahre lag das Gesamtüberleben nach LTx bei 57%, verglichen mit nur 13% nach alleiniger Chemotherapie. In Deutschland gibt es strenge Regeln für die Vergabe von Spenderlebern. Aktuell werden Patient:innen mit onkologischen Indikationen, mit Ausnahme des hepatozellulären Karzinoms innerhalb der Milan-Kriterien, bei der Listung zur LTx nicht priorisiert. Damit die Therapieoption LTx für Patient:innen mit nicht-resektablen KRLM in Deutschland angeboten werden kann, müssten die Vergabekriterien dementsprechend überarbeitet werden. Zudem wären ethische und gesundheitsökonomische Diskussionen nötig, um den optimalen Einsatz dieser begrenzten Ressourcen zu klären. Ob die vielversprechenden Ergebnisse der TransMet-Studie auch in Deutschland realisierbar sind, hängt somit von einer grundsätzlichen Neubewertung der Indikationsstellung zur LTx und der Bereitschaft zur Anpassung bestehender Transplantationsrichtlinien ab.

Die Therapielandschaft beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist sequentiell und zunehmend individualisiert organisiert. Die erste Linie bildet dabei die Basis für die Folgelinien in der Sequenz. Ab der dritten Linie kann bei RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren die Re-Challenge mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab plus Chemotherapie als zusätzliches Konzept für Erkrankte erwogen werden, die zuvor auf eine EGFR-basierte Therapie angesprochen und ein Anti-EGFR-freies Behandlungsfenster durchlaufen haben. Ein Überlebensvorteil gegenüber Cetuximab-freien Vergleichstherapien wird dadurch aber nicht erreicht, wie eine bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 präsentierte Auswertung des zweiten Teils der Phase-III-Studie FIRE-4-Studie (AIO KRK-0114) zeigt (1).

Patient:innen mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) – betroffen sind etwa 8-12% der mCRC-Erkrankten – weisen eine ungünstige Prognose auf und sprechen nur begrenzt auf Erstlinien-Chemotherapieregime an. Die Phase-III-Studie BREAKWATER, deren Interimsdaten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 vorgestellt wurden, etabliert mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib, dem EGFR-Inhibitor Cetuximab und dem Chemotherapieregime mFOLFOX6 einen zukünftigen neuen Erstlinienstandard für diese schwer behandelbare Population. Die Studie erreichte beide koprimären Endpunkte, die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane Überleben, wichtiger sekundärer Endpunkt, wurde im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie verdoppelt (1).

Beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist die BRAF^V600E-Mutation ein entscheidender prognostischer Marker und mit hoher Resistenz gegenüber Chemotherapien sowie einer stark verkürzten Überlebenszeit verbunden. Ein neuer Therapiestandard für diese Hochrisikogruppe ist die Kombination aus dem selektiven BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab, da sie den Resistenzmechanismus effektiv durchbricht [1-3]. Nach verschiedenen retrospektiven Analysen [4, 5] bestätigen nun erstmals prospektiv erhobene Real-World-Daten [6] den in der Zulassungsstudie BEACON-CRC [3] klinisch belegten Nutzen der Kombinationstherapie unter alltäglichen Praxisbedingungen.

Die Kombination aus Encorafenib + Binimetinib stellt eine bewährte Option zur zielgerichteten Behandlung des BRAF^V600-mutierten Melanoms dar [1]. Nun ist Binimetinib auch als 45 mg-Tablette verfügbar. Dies reduziert die Anzahl der Tabletten von 3 auf 1. Die vereinfachte Dosierung und die nahrungsmittelunabhängige Einnahme* kann die Therapieadhärenz und die Handhabung für die Patient:innen verbessern [2, 3].

Auch in der aktuellsten Fassung der Onkopedia-Leitlinie zum Kolorektalkarzinom ist die Kombinationstherapie aus Encorafenib plus Cetuximab nach systemischer Vorbehandlung unverändert die einzige leitliniengerechte Behandlungsoption für das metastasierte Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation (1). In der Phase-III-BEACON-CRC-Studie konnten für die duale zielgerichtete Therapie bereits signifikante Überlebensvorteile gegenüber Chemotherapie gezeigt werden (4) – nun deuten erste Ergebnisse der Real-World-BERING-CRC-Studie (2, 3) darauf hin, dass die Patient:innen auch unter Alltagsbedingungen von der Zweifachblockade profitieren.