BRAF-Mutation

Cholangiozelluläre Karzinome (CCAs) zählen zu den primären Lebertumoren und sind durch eine hohe Letalität und weltweit steigende Inzidenz gekennzeichnet. Die besondere anatomische Lage sowie das heterogene Erscheinungsbild bedingen diagnostische sowie therapeutische Herausforderungen. Die derzeit einzige kurative Therapieoption ist die radikale Resektion im Gesunden, wobei sich die Wahl des operativen Verfahrens nach Lage, Größe und Invasivität des Tumors richtet. In fortgeschrittenen Tumorstadien stellt die Systemtherapie die Behandlung der Wahl dar, die sich durch die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sowie präzisionsonkologischer Therapieoptionen in den letzten Jahren gewandelt hat. Aufgrund der Heterogenität der CCAs ist das Erstellen individualisierter Therapiekonzepte in spezialisierten Zentren von besonderer Relevanz. Die therapeutischen Optionen sowie die aktuellen Entwicklungen in der Behandlung von CCAs werden nachfolgend diskutiert.

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC) ist ein seltenes, jedoch hochaggressives Malignom mit ausgesprochen schlechter Prognose. Bereits bei Diagnosestellung weist etwa ein Drittel der Patient:innen Fernmetastasen auf. Klinisch präsentiert sich das ATC als rasch wachsender, schmerzloser Halsbefund, oft mit zervikalen Komplikationen. Deshalb ist eine rasche Abklärung mittels Bildgebung, histologischer und molekularpathologischer Diagnostik entscheidend. Für die Therapieplanung ist eine interdisziplinäre Fallbesprechung unerlässlich. Bei R0/R1-resektablen Tumoren wird eine Resektion ggf. mit lokaler adjuvanter Radiatio angestrebt. In metastasierten oder nicht-resektablen Fällen ist eine systemische Therapie angezeigt. Dazu gehören u.a. zielgerichtete Therapien bei Vorliegen entsprechender molekularer Alterationen (u.a. BRAF, RET, NTRK) sowie Immuntherapien wie die Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib, welche auch bei weniger spezifischem molekularem Profil eingesetzt werden könnte. Trotz begrenzter Evidenz zeigen neue Therapieansätze vielversprechende Ergebnisse. Die Behandlung sollte in spezialisierten Zentren und nach Möglichkeit im Rahmen von Studien erfolgen, da individuelle Therapieentscheidungen und rasches Handeln den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen.

Die Wächterlymphknotenbiopsie (sentinel lymphnode biopsy, SLNB) wird in der aktuellen Leitlinie zum Melanom ab einer Tumordicke von 1,0 mm oder ab 0,75 mm bei Hochrisiko-Konstellationen zur Ausbreitungsdiagnostik empfohlen. Trotz des diagnostischen Werts der SLNB zeigen Studien, dass bei korrekt indizierten Patient:innen die Wahrscheinlichkeit für einen Befall mit Tumorzellen unter 20% liegt, besonders bei dünnen Melanomen. Gewebebasierte Genexpressionsprofile (GEP) und Immunhistochemie (IHC) bieten vielversprechende Ansätze zur präziseren Risikostratifikation, um unnötige SLNBs zu reduzieren und Hochrisiko-Patient:innen frühzeitig zu identifizieren. Tests wie der 31-GEP und der Merlin-Assay zeigen, dass sie das Risiko eines Wächterlymphknoten (SLN)-Befalls besser vorhersagen und die Anzahl der SLNBs signifikant senken können. Außerdem wird die adjuvante Therapie mittels Immuncheckpoint-Inhibition bereits ab Stadium IIB/C, somit bei negativen SLNs, durchgeführt. Zusätzlich gewinnen blutbasierte Ansätze wie die Liquid Biopsy an Bedeutung, um die Krankheitserkennung und Therapieüberwachung zu verbessern. Zukünftige und aktuell laufende prospektive Studien sind entscheidend, um diese Tests in die klinische Praxis zu integrieren und die SLNB perspektivisch zu ersetzen.

BRAF-Mutationen treten beim malignen Melanom am häufigsten auf, sind aber – wenn auch deutlich seltener – ebenfalls beim Lungenkarzinom anzutreffen und hier oft mit einem besonders aggressiven Verlauf assoziiert [1-3]. Beim BRAF-mutierten Melanom bestehen nicht nur die meisten Therapieoptionen [4], sondern auch die langen Erfahrungen mit zielgerichteten Therapien, darunter auch die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination aus Encorafenib und Binimetinib [5]. Seit August 2024 ist Encorafenib + Binimetinib nunmehr auch für das fortgeschrittene BRAF^V600E-mutierte nicht-kleinzellige Lungen­karzinom (NSCLC) verfügbar: Die neue Kombinationstherapie zeigt hohe Ansprechraten bei gleichzeitig handhabbarem Nebenwirkungsprofil [6, 7], wie Expert:innen auf einem interdisziplinären Symposium, unter dem Vorsitz von Dr. Sylvia Gütz, Leipzig, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) berichteten.

Die neuesten Entwicklungen der Melanomtherapie sind beeindruckend. Langzeitdaten mit einem medianen Überleben von 6,5 Jahren bis hin zu vielversprechenden neoadjuvanten Ansätzen, die bei 60% der Patient:innen eine adjuvante Therapie überflüssig machen. Für einige Patientengruppen besteht jedoch nach wie vor großer Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. Der Experte Prof. Dr. Bastian Schilling, Frankfurt, erklärt im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE, warum Tumoren manchmal erst einmal „drinbleiben“ sollten und welche Hoffnungen er in neue Vakzinierungskonzepte setzt.

Die Lebertransplantation (LTx) ist in Deutschland bislang keine Therapieoption für Patient:innen mit nicht-resektablen kolorektalen Lebermetastasen (KRLM). Grund hierfür sind hohe Rezidivraten und der Mangel an geeigneten Spenderorganen. Die Ergebnisse der im letzten Jahr publizierten französischen TransMet-Studie zeigen, dass die Kombination aus LTx und Chemotherapie die Überlebensrate bei Patient:innen mit nicht-resektablen KRLM signifikant verbessern kann. Während der Nachbeobachtungszeit über 5 Jahre lag das Gesamtüberleben nach LTx bei 57%, verglichen mit nur 13% nach alleiniger Chemotherapie. In Deutschland gibt es strenge Regeln für die Vergabe von Spenderlebern. Aktuell werden Patient:innen mit onkologischen Indikationen, mit Ausnahme des hepatozellulären Karzinoms innerhalb der Milan-Kriterien, bei der Listung zur LTx nicht priorisiert. Damit die Therapieoption LTx für Patient:innen mit nicht-resektablen KRLM in Deutschland angeboten werden kann, müssten die Vergabekriterien dementsprechend überarbeitet werden. Zudem wären ethische und gesundheitsökonomische Diskussionen nötig, um den optimalen Einsatz dieser begrenzten Ressourcen zu klären. Ob die vielversprechenden Ergebnisse der TransMet-Studie auch in Deutschland realisierbar sind, hängt somit von einer grundsätzlichen Neubewertung der Indikationsstellung zur LTx und der Bereitschaft zur Anpassung bestehender Transplantationsrichtlinien ab.

Die Therapielandschaft beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist sequentiell und zunehmend individualisiert organisiert. Die erste Linie bildet dabei die Basis für die Folgelinien in der Sequenz. Ab der dritten Linie kann bei RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren die Re-Challenge mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab plus Chemotherapie als zusätzliches Konzept für Erkrankte erwogen werden, die zuvor auf eine EGFR-basierte Therapie angesprochen und ein Anti-EGFR-freies Behandlungsfenster durchlaufen haben. Ein Überlebensvorteil gegenüber Cetuximab-freien Vergleichstherapien wird dadurch aber nicht erreicht, wie eine bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 präsentierte Auswertung des zweiten Teils der Phase-III-Studie FIRE-4-Studie (AIO KRK-0114) zeigt (1).

Patient:innen mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) – betroffen sind etwa 8-12% der mCRC-Erkrankten – weisen eine ungünstige Prognose auf und sprechen nur begrenzt auf Erstlinien-Chemotherapieregime an. Die Phase-III-Studie BREAKWATER, deren Interimsdaten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 vorgestellt wurden, etabliert mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib, dem EGFR-Inhibitor Cetuximab und dem Chemotherapieregime mFOLFOX6 einen zukünftigen neuen Erstlinienstandard für diese schwer behandelbare Population. Die Studie erreichte beide koprimären Endpunkte, die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane Überleben, wichtiger sekundärer Endpunkt, wurde im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie verdoppelt (1).

Beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) ist die BRAF^V600E-Mutation ein entscheidender prognostischer Marker und mit hoher Resistenz gegenüber Chemotherapien sowie einer stark verkürzten Überlebenszeit verbunden. Ein neuer Therapiestandard für diese Hochrisikogruppe ist die Kombination aus dem selektiven BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab, da sie den Resistenzmechanismus effektiv durchbricht [1-3]. Nach verschiedenen retrospektiven Analysen [4, 5] bestätigen nun erstmals prospektiv erhobene Real-World-Daten [6] den in der Zulassungsstudie BEACON-CRC [3] klinisch belegten Nutzen der Kombinationstherapie unter alltäglichen Praxisbedingungen.

Die Kombination aus Encorafenib + Binimetinib stellt eine bewährte Option zur zielgerichteten Behandlung des BRAF^V600-mutierten Melanoms dar [1]. Nun ist Binimetinib auch als 45 mg-Tablette verfügbar. Dies reduziert die Anzahl der Tabletten von 3 auf 1. Die vereinfachte Dosierung und die nahrungsmittelunabhängige Einnahme* kann die Therapieadhärenz und die Handhabung für die Patient:innen verbessern [2, 3].

Auch in der aktuellsten Fassung der Onkopedia-Leitlinie zum Kolorektalkarzinom ist die Kombinationstherapie aus Encorafenib plus Cetuximab nach systemischer Vorbehandlung unverändert die einzige leitliniengerechte Behandlungsoption für das metastasierte Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation (1). In der Phase-III-BEACON-CRC-Studie konnten für die duale zielgerichtete Therapie bereits signifikante Überlebensvorteile gegenüber Chemotherapie gezeigt werden (4) – nun deuten erste Ergebnisse der Real-World-BERING-CRC-Studie (2, 3) darauf hin, dass die Patient:innen auch unter Alltagsbedingungen von der Zweifachblockade profitieren.

Vor dem Beginn einer Erstlinientherapie sollten Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) molekular getestet werden. Auf dem DGHO 2024 stellte Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, jedoch klar, dass dies bei mehr als der Hälfte der NSCLC-Patient:innen in Deutschland immer noch nicht geschieht. Dies belegt eine aktuelle Analyse der Testdaten aus dem CRISP (Clinical Research platform Into molecular testing and treatment and outcome of (non) Small Lung Carcinoma Patients) Register von 2016 bis 2023. „Das ist für unser Land bei den wirklich toll aufgestellten Pathologien tatsächlich nicht besonders gut oder ich sag es mal vorsichtig, da ist noch Luft nach oben.“

Seit 2011 hat sich die Behandlung des metastasierten Melanoms durch die Zulassung von Immuntherapien und zielgerichteten Therapeutika dramatisch verändert, die Prognose betroffener Patient:innen entscheidend verbessert. Aus der COLUMBUS- Zulassungsstudie liegen mittlerweile Langzeitdaten über 7 Jahre zur Kombination von ­Encorafenib und Binimetinib beim inoperablen und metastasierten Melanom mit BRAF^V600-Mutation vor (1). ­Die COLUMBUS-Daten stellen das längste Follow-up einer Phase-III-Studie zur kombinierten BRAF-/MEK-Inhibition in dieser Indikation dar. Nach 97 Monaten ist weiterhin ein gutes Viertel der Teilnehmer:innen am Leben; das Risiko für Progress oder Tod war nach 7 Jahren gegenüber dem Kontrollarm nahezu halbiert (1).

Patient:innen mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mit BRAF-Mutation haben bei Behandlung mit einer Standardchemotherapie eine ungünstige Prognose. Anlässlich des Kongresses ESMO 2024 in Barcelona wurden Optionen der zielgerichteten Therapie diskutiert.

Patient:innen mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mit BRAF-Mutation haben bei Behandlung mit einer Standardchemotherapie eine ungünstige Prognose. Anlässlich des Kongresses ESMO 2024 in Barcelona wurden Optionen der zielgerichteten Therapie diskutiert.

BRAF-V600E-Mutationen sind die häufigsten BRAF-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und stellen einen negativen Prognosefaktor dar. Der Bedarf an wirksamen Therapien für Betroffene mit fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutiertem NSCLC ist hoch, umso mehr begrüßten Expert:innen auf einer Pressekonferenz die EMA-Zulassung einer neuen zielgerichtete Therapieoption: Encorafenib in Kombination mit Binimetinib führte in der Zulassungsstudie PHAROS zu einem hohen und dauerhaften Ansprechen.

 

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist die häufigste Form von Lungenkrebs und steht im Fokus innovativer Therapieoptionen (1). Im Rahmen eines Symposiums auf dem 36. Deutschen Krebskongress (DKK) 2024 diskutierten drei renommierte Expert:innen über die Bedeutung der Next-Generation-Sequencing-(NGS)-Testung als Grundlage für ziel­gerichtete Therapien beim metastasierten NSCLC (mNSCLC).

Mit dieser open-label, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie soll untersucht werden, ob Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Encorafenib + Cetuximab (EC) die klinischen Ergebnisse im Vergleich zum derzeitigen Standard Pembrolizumab bei Teilnehmer:innen mit zuvor unbehandeltem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high)/Mismatch Reparatur-Defizienz (dMMR) verbessern kann.

Speicheldrüsenkarzinome sind maligne Tumoren ausgehend von den großen und kleinen Speicheldrüsen im Kopf-Hals-Bereich. Mit über 20 verschiedenen histologischen Subtypen wird dabei eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst. Sie werden mit einer Inzidenzrate von weniger als 1 Fall pro 100.000 Menschen pro Jahr als seltene Tumoren klassifiziert und machen somit ca. 5% aller Tumoren im Kopf-Hals-Bereich aus. Fortgeschrittene Erkrankungen, insbesondere in der rekurrenten und/oder metastasierten Situation, erfordern häufig den Einsatz einer Systemtherapie. Die Datenlage zur Therapiestratifizierung ist aufgrund der Seltenheit und Heterogenität der Erkrankungen begrenzt. Zuletzt konnten zahlreiche kleinere Studien eine Effektivität personalisierter Therapieoptionen zeigen. Aktuelle Ansätze und mögliche Therapieoptionen werden im folgenden Übersichtsartikel diskutiert.