BRAF-Mutation | Beiträge ab Seite 2

Speicheldrüsenkarzinome sind maligne Tumoren ausgehend von den großen und kleinen Speicheldrüsen im Kopf-Hals-Bereich. Mit über 20 verschiedenen histologischen Subtypen wird dabei eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst. Sie werden mit einer Inzidenzrate von weniger als 1 Fall pro 100.000 Menschen pro Jahr als seltene Tumoren klassifiziert und machen somit ca. 5% aller Tumoren im Kopf-Hals-Bereich aus. Fortgeschrittene Erkrankungen, insbesondere in der rekurrenten und/oder metastasierten Situation, erfordern häufig den Einsatz einer Systemtherapie. Die Datenlage zur Therapiestratifizierung ist aufgrund der Seltenheit und Heterogenität der Erkrankungen begrenzt. Zuletzt konnten zahlreiche kleinere Studien eine Effektivität personalisierter Therapieoptionen zeigen. Aktuelle Ansätze und mögliche Therapieoptionen werden im folgenden Übersichtsartikel diskutiert.

Keimzelltumoren (germ cell tumors, GCT) sind molekular deutlich heterogener, als ihre klinischen und histologischen Erscheinungsbilder vermuten lassen. Anhand einer verbesserten molekularen Charakterisierung lassen sich Entwicklungs-Pathways bestimmen und alterstypische Entitäten besser differenzieren.

Patient:innen mit BRAF-V600E-mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) sollen nach Krankheitsprogression in der Erstlinientherapie bereits in der Zweitlinie mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib + Cetuximab behandelt werden (1). Ein Expertengremium sprach sich in einem Konsenspapier basierend auf einer Literaturrecherche dafür aus und stimmte in einem anonymen Voting dafür, diese Therapieoption frühzeitig nach systemischer Vortherapie einzusetzen.

Mutationen im BRAF-Gen machen Tumoren oft besonders aggressiv. Seit einigen Jahren sind Medikamente zugelassen, die das mutierte BRAF blockieren. Sie richten sich allerdings nur gegen eine bestimmte, häufige Form der BRAF-Mutationen. Ein Forschungsteam unter der Federführung von Wissenschaftler:innen im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Standort Freiburg, und von der Universität Freiburg analysierte nun die Empfindlichkeit seltener Varianten der BRAF-Mutationen auf diese Medikamente. Die Forschenden konnten die molekularen Hintergründe für die Wirksamkeit der BRAF-Hemmstoffe entschlüsseln und damit möglicherweise die Entwicklung präziserer Wirkstoffe anstoßen.

Der Angiogenesehemmer Ramucirumab eröffnet neue Möglichkeiten in der Sequenztherapie beim fortgeschrittenen Magen- und Kolorektalkarzinom, so die Einschätzung von Prof. Dr. Nils Homann, Chefarzt der Medizinischen Klinik II am Klinikum Wolfsburg.

Mit dieser open-label, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie soll untersucht werden, ob Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Encorafenib + Cetuximab (EC) die klinischen Ergebnisse im Vergleich zum derzeitigen Standard Pembrolizumab bei Teilnehmer:innen mit zuvor unbehandeltem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high)/Mismatch Reparatur-Defizienz (dMMR) verbessern kann.

Der Therapiealgorithmus beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) orientiert sich an dem Ergebnis der molekularen Testung. Diese sollte Mutationen von RAS und BRAF und den Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) umfassen.

Der Therapiealgorithmus beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) orientiert sich an dem Ergebnis der molekularen Testung. Diese sollte Mutationen von RAS und BRAF und den Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) umfassen.

In der NEOBRAF-Studie werden Patient:innen mit BRAF-V600E-mutiertem unresezierten Kolorektalkarzinom (CRC) neoadjuvant mit Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab behandelt. Diese Phase-II-Studie ist multizentrisch mit einem Behandlungsarm.

Die Thyreoidektomie hat in der Behandlung aller Schilddrüsenkarzinomentitäten eine zentrale Rolle. Dies gilt für die differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTCs, papillär und follikulär), aber auch für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC, C-Zell-Karzinom) und für das schlecht differenzierte und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC). Nur in ausgewählten Fällen ist eine limitierte Resektion der Schilddrüse (Hemithyreoidektomie) bei papillären und seltener bei medullären Mikrokarzinomen ausreichend. Klinisch oder bildmorphologisch auffällige zervikale Lymphknotenmetastasen sollten bei allen Tumorentitäten entfernt werden. Die prophylaktische zentrale Lymph­adenektomie ist bei der fehlenden Radioiodsensitivität von MTCs indiziert. Die prophylaktische zentrale Lymphadenektomie bei papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTCs) wird kontrovers diskutiert. Hier müssen der Nutzen (etwas geringere Rezidivrate ohne Effekt auf das Langzeitüberleben) und das erhöhte Risiko des permanenten Hypoparathyreoidismus gegeneinander abgewogen werden.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) ist in der EU als bisher erster und einziger zur Monotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRD) zugelassen. Grundlage dafür waren die positiven Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 (1), über die Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, berichtete. In dieser pivotalen Studie konnte eine Pembrolizumab-Monotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie verdoppeln.

Was die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) betrifft, so werden Fortschritte vor allem bei kleineren molekularpathologischen Subgruppen erreicht. Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, und Prof. Dr. Dominik Modest, Berlin, sprachen im Rahmen einer Presseveranstaltung über Neuigkeiten vom ASCO-GI und den Status quo in der klinischen Praxis.

Wie Dr. Peter Mohr, Buxtehude, betonte, gebe es beim malignen Melanom ab Stadium III zahlreiche Therapieoptionen, v.a. bei Vorliegen einer BRAF-Mutation. Darüber hinaus gibt es nun auch die Möglichkeit, eine PD-1-Monotherapie mit Pembrolizumab (Keytruda^®) in einem Intervall von 6 statt 3 Wochen zu verabreichen. Dies sei besonders in Corona-Zeiten, wo Patienten seltener in die Praxis kämen, oder auch bei Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie diskutabel sei, zu begrüßen, so Mohr.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Prof. Dr. Gebhardt leitet als stellvertretender Klinikdirektor am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf das Hauttumorzentrum und die Experimentelle Dermatologie. Im Interview erläutert er die alternativen Behandlungsintervalle des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab* und geht insbesondere auf die besonderen Gegebenheiten durch die SARS-CoV-2-Pandemie ein.