BRAF-Mutation | Beiträge ab Seite 2

Der Angiogenesehemmer Ramucirumab eröffnet neue Möglichkeiten in der Sequenztherapie beim fortgeschrittenen Magen- und Kolorektalkarzinom, so die Einschätzung von Prof. Dr. Nils Homann, Chefarzt der Medizinischen Klinik II am Klinikum Wolfsburg.

Mit dieser open-label, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie soll untersucht werden, ob Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Encorafenib + Cetuximab (EC) die klinischen Ergebnisse im Vergleich zum derzeitigen Standard Pembrolizumab bei Teilnehmer:innen mit zuvor unbehandeltem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high)/Mismatch Reparatur-Defizienz (dMMR) verbessern kann.

Der Therapiealgorithmus beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) orientiert sich an dem Ergebnis der molekularen Testung. Diese sollte Mutationen von RAS und BRAF und den Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) umfassen.

Der Therapiealgorithmus beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) orientiert sich an dem Ergebnis der molekularen Testung. Diese sollte Mutationen von RAS und BRAF und den Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) umfassen.

In der NEOBRAF-Studie werden Patient:innen mit BRAF-V600E-mutiertem unresezierten Kolorektalkarzinom (CRC) neoadjuvant mit Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab behandelt. Diese Phase-II-Studie ist multizentrisch mit einem Behandlungsarm.

Die Thyreoidektomie hat in der Behandlung aller Schilddrüsenkarzinomentitäten eine zentrale Rolle. Dies gilt für die differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTCs, papillär und follikulär), aber auch für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC, C-Zell-Karzinom) und für das schlecht differenzierte und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC). Nur in ausgewählten Fällen ist eine limitierte Resektion der Schilddrüse (Hemithyreoidektomie) bei papillären und seltener bei medullären Mikrokarzinomen ausreichend. Klinisch oder bildmorphologisch auffällige zervikale Lymphknotenmetastasen sollten bei allen Tumorentitäten entfernt werden. Die prophylaktische zentrale Lymph­adenektomie ist bei der fehlenden Radioiodsensitivität von MTCs indiziert. Die prophylaktische zentrale Lymphadenektomie bei papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTCs) wird kontrovers diskutiert. Hier müssen der Nutzen (etwas geringere Rezidivrate ohne Effekt auf das Langzeitüberleben) und das erhöhte Risiko des permanenten Hypoparathyreoidismus gegeneinander abgewogen werden.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) ist in der EU als bisher erster und einziger zur Monotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRD) zugelassen. Grundlage dafür waren die positiven Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 (1), über die Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, berichtete. In dieser pivotalen Studie konnte eine Pembrolizumab-Monotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie verdoppeln.

Was die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) betrifft, so werden Fortschritte vor allem bei kleineren molekularpathologischen Subgruppen erreicht. Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, und Prof. Dr. Dominik Modest, Berlin, sprachen im Rahmen einer Presseveranstaltung über Neuigkeiten vom ASCO-GI und den Status quo in der klinischen Praxis.

Wie Dr. Peter Mohr, Buxtehude, betonte, gebe es beim malignen Melanom ab Stadium III zahlreiche Therapieoptionen, v.a. bei Vorliegen einer BRAF-Mutation. Darüber hinaus gibt es nun auch die Möglichkeit, eine PD-1-Monotherapie mit Pembrolizumab (Keytruda^®) in einem Intervall von 6 statt 3 Wochen zu verabreichen. Dies sei besonders in Corona-Zeiten, wo Patienten seltener in die Praxis kämen, oder auch bei Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie diskutabel sei, zu begrüßen, so Mohr.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Prof. Dr. Gebhardt leitet als stellvertretender Klinikdirektor am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf das Hauttumorzentrum und die Experimentelle Dermatologie. Im Interview erläutert er die alternativen Behandlungsintervalle des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab* und geht insbesondere auf die besonderen Gegebenheiten durch die SARS-CoV-2-Pandemie ein.

Unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Volker Heinemann, München, wurde im Rahmen eines Symposiums auf dem DKK der derzeitige Stand der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation erörtert. Bisher beträgt das Gesamtüberleben (OS) in dieser Subgruppe nur 8-14 Monate.

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

Im Rahmen eines Fachpresse-Workshops in München wurden Updates zu verschiedenen Themen aus der Onkologie und Supportivtherapie behandelt. Beispielsweise werden unter den neuen onkologischen Therapien immer wieder systemische Pilzinfektionen beobachtet, die eine schwere Komplikation darstellen können. Ein weiterer Fokus lag auf der Lebensqualität von Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Da es sich dabei um eine chronische Erkrankung mit einer Dauertherapie handelt, haben die Verbesserung bzw. der Erhalt der Lebensqualität hier einen ganz besonderen Stellenwert. Auch die Möglichkeiten der Sequenztherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) wurden vorgestellt. Darüber hinaus wurde mit Vorurteilen bezüglich Biosimilars aufgeräumt und es wurden die Highlights des kürzlich stattgefundenen ESMO-Kongresses in Hinblick auf die Therapie von Ovarialkarzinomen zusammengefasst.

Dank zielgerichteter Kombinationstherapien wie Encorafenib (BRAFTOVI^®) + Binimetinib (MEKTOVI^®) können Patienten mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation heute länger überleben (1, 2). Erste Patientenfälle unterstreichen die bereits in Studien nachgewiesene Wirksamkeit der Kombination und machen deutlich, welchen Nutzen die Kombination schon in der Erstlinie haben kann. Darüber hinaus zeigen die Kasuistiken, wie effektiv Encorafenib + Binimetinib in den Verlauf einer stark fortgeschrittenen Erkrankung eingreifen kann. Die zielgerichtete Kombinationstherapie stellt damit auch im klinischen Praxisalltag bereits eine feste Größe dar. „Es ist erstaunlich, was heutzutage alles mit zielgerichteten Kombinationstherapien erreicht werden kann“, betonte Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, beim Pierre-Fabre-Satellitensymposium auf dem 29. Deutschen Hautkrebskongress (ADO) in Ludwigshafen.