Biomarker | Beiträge ab Seite 19

Der altgriechische Begriff „Anakoinosis“, bedeutet „Kommunikation“. Kommunikatives Reprogrammieren, d.h. Induktion von Anakoinosis (Anakoinose) in Tumoren zielt darauf ab, ein neues kommunikatives Verhalten in Tumorgeweben oder zwischen Tumor und befallenem Organ oder Wirtsorganismus durch Modifikation der Genexpression zu re-etablieren. Endogene oder therapeutisch induzierte anakoinotische Prozesse ordnen Teilnehmern in biologischen Systemen neue Gültigkeit und Bedeutung zu und machen es möglich, sog. nicht therapeutisch erreichbare onkogene Zielstrukturen zu umgehen, nämlich mit direkt (transkriptionelle Modulatoren) oder indirekt epigenetisch modifizierenden Substanzen (metronome niedrig dosierte Chemotherapie). Die technische Möglichkeit und klinische Verträglichkeit von Anakoinose-Induktion bei refraktären Tumoren und hämatologischen Neoplasien konnte in einer großen Serie von histologisch sehr verschiedenen Malignomen gezeigt werden.

Eine Phase-I-Studie konnte zeigen, dass die Kombination einer Anti-PD-L1-Immuntherapie mit einem MAP-Kinase(MEK)-Inhibitor bei Patienten mit Mikrosatelliten-stabilem kolorektalen Karzinom (MSS mCRC) ein partielles Ansprechen erreicht.

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.

Rovalpituzumab tesirine (Rova-T) hat in einer ersten klinischen Studie eine vielversprechende Wirksamkeit beim rezidivierten kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) zeigen können (1). Rova-T ist ein neuartiger, gegen das Oberflächenprotein DLL3 (delta-like protein 3) gerichteter Antikörper, verbunden mit einem sehr effektiven Chemotherapeutikum. 89% der Patienten, deren Tumoren hohe Level von DLL3 exprimierten, erfuhren eine Krankheitsstabilisierung, und bei 39% schrumpfte der Tumor.

Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms sind ohne klinische Studien nicht vorstellbar. Deutsche Studiengruppen nehmen bei der Konzeption und Durchführung dieser Studien weltweit eine führende Stellung ein. Die Daten deutscher Studien wurden bei internationalen Kongressen prominent präsentiert. Dies wird in 2016 nicht anders sein. „Wir sind als deutsche Studiengruppen sehr erfolgreich und werden auch wahrgenommen“, betonte Prof. Nadia Harbeck.

Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms sind derzeit im Umbruch. Es sind vor allem zwei Themenfelder, die zukünftig zu völlig neuen Behandlungsstrategien führen werden: die Immuntherapie und die Integration von molekularen und High-Volume-Daten in die Krankenversorgung – Stichwort Next Generation Sequencing und Big Data. Beide Themen und ihre Konsequenzen wurden beim Gipfelstürmer intensiv diskutiert.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH, Dezember 2015) traf sich die Expertenrunde erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengespräches war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Seit Längerem wird nun schon bei der Behandlung des Mammakarzinoms von Experten darüber diskutiert, wie man Unter- oder Übertherapien vermeiden kann. Der Stellenwert der Chemotherapie bleibt nach wie vor erhalten, jedoch können mit Hilfe von Genexpressionstests Patientinnen mit einem Niedrigrisiko zuverlässig identifiziert werden. In diesen Fällen könne auf eine Chemotherapie verzichtet werden, wie Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erklärte. Sie kommentiert auch die Überlegungen bezüglich der Einteilung in neue Subtypen, die durch das immer genauere molekulare Verständnis der Erkrankung zur Debatte stehen.

Beim Pankreaskarzinom werden über molekulare Forschungsansätze zur Pathogenese vielversprechende Versuche zur Entwicklung möglicher neuer Therapien unternommen. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Jens Siveke, Essen, über aktuelle Strategien sowie über die Identifizierung von RAC1 als Mediator der KRAS-Aktivierung.

Der Hormonrezeptor-positive (HR+) Brustkrebs repräsentiert einen Subtyp mit günstiger Prognose selbst noch im Stadium der systemischen Ausbreitung, da die überwiegende Mehrzahl der betroffenen Patienten zunächst eine oligometastasierte Erkrankung aufweist, die nicht selten ausschließlich im Skelettsystem lokalisiert ist. Darüber hinaus eröffnet die endokrine Sensitivität initial ein breites Spektrum an gut verträglichen Behandlungsmodalitäten. Innerhalb des letzten Jahres ist außerdem eine ganze Reihe zielgerichteter Substanzen hinzugekommen, die in klinisch relevantem Ausmaß einen Synergismus mit antihormonellen Therapien induzieren, wie etwa HER2-Antagonisten und Everolimus. Für die nahe Zukunft deutet sich, basierend auf dem neuen Prinzip der Zellzyklus-Blockade, eine weitere Option an, um endokrine Resistenzen zu überwinden. Kürzlich wurde mit Palbociclib ein erster Vertreter der Klasse der CDK4/6-Inhibitoren von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Letrozol für die Firstline-Behandlung des HR+, HER2-negativen Mammakarzinoms zugelassen. Angesichts der erfolgversprechenden Studienergebnisse ist zu erwarten, dass Palbociclib im Laufe dieses Jahres auch in Europa verfügbar sein wird.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist nicht allein die Fragestellung der Medikamenten- oder Therapiewahl von großer Bedeutung. Vielmehr handelt es sich um das Management einer Langzeiterkrankung und gerade in letzter Zeit rückt zunehmend auch das Management von Patienten in therapiefreier Remission in den Vordergrund. „Wir wollen uns den CML-Patienten generell widmen und nicht nur den Patienten, bei denen aktuell eine Therapie ansteht“, so die einleitenden Worte von Prof. Andreas Hochhaus, Jena, beim Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit CML-Studientreffen in Weimar. Wichtige Studien bereiten die zukünftigen Strategien vor. Sie wurden auf dem Jahrestreffen vorgestellt und intensiv diskutiert.

Polyneuropathien unter Taxan-Therapie gelten als eine gefürchtete Nebenwirkung und sind dosislimitierend; Dosisreduktionen können daraufhin erforderlich sein (1-3). Dieser Artikel beschreibt Mechanismus, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten der Taxan-bedingten Polyneuropathien sowie den Stellenwert der Polyneuropathie unter nab-Paclitaxel in der Brustkrebsbehandlung.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winter-Workshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Diesmal war es jedoch eine außergewöhnliche Veranstaltung: Nicht nur der Urologische Winterworkshop beging sein Viertel-Jahrhundert-Jubiläum, sondern auch die DGFIT hatte etwas Besonderes zu feiern: Die Gesellschaft gibt es jetzt schon seit 15 Jahren. Daher war es eine besondere Freude, dass neben weiteren Referenten Frau Prof. Dr. Edith Huland, Gründerin und Ehrenmitglied der DGFIT aus Hamburg, einen Überblick über 15 Jahre Immuntherapie gab. Das Symposium fand unter Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Die Vorträge zu aktuellen Themen des Nierenzellkarzinoms werden im Folgenden kurz dargestellt.

Moderne Studienkonzepte beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC), der optimale Zeitpunkt des Therapiewechsels und die individuelle Patientenversorgung waren Themen, die Experten bei einem Satellitensymposium von Sanofi auf dem Deutschen Krebskongress diskutierten.

Das immunonkologische Medikament Nivolumab ist bei einigen Krebserkrankungen zugelassen und bei anderen Entitäten noch in der klinischen Prüfung. Beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie ist es seit 2015 nach vorangegangener Chemotherapie einsetzbar. In dieser Indikation sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), wie kürzlich veröffentlicht, einen klaren Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Docetaxel (1).

Die Therapie des metastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten 5 Jahren radikal verändert. Durch den Einsatz von zielgerichteten Therapeutika wird ein rasches und häufig imposantes Therapieansprechen erreicht, welches meistens jedoch aufgrund der rapiden Entwicklung von Resistenzen nicht langanhaltend ist. Mit den Immuncheckpoint-Blockern (anti-CTLA-4/PD-1/PD-L1-Antikörper) stehen zudem moderne Immuntherapien zur Verfügung, die über das Melanom hinaus das Überleben von Tumorpatienten verlängern. Die permanente Suche nach besseren Therapien führt aktuell zur Anwendung von Kombinationstherapien, sowohl bei den zielgerichteten als auch bei den Immuntherapeutika. Aktuelle Studien zeigen, dass solche Kombinationstherapien den Monotherapien in Bezug auf die klinische Wirksamkeit überlegen sind. Trotz der Zulassung neuer Substanzen und Kombinationen und der dadurch verbesserten Prognose gelingt es weiterhin selten, Patienten mit metastasiertem Melanom in langfristige Remission zu bringen, so dass auch weiterhin präklinische, translationale und klinische Studien nötig sind, um dieses Ziel zu erreichen.

Eine Chemotherapie ist für Patienten in der Regel auch mit Nebenwirkungen und Risiken verbunden (1). Zwar sind die meisten bekannt, doch kann es unter ungünstigen Umständen dazu kommen, dass hierdurch Notfallsituationen entstehen, die oft einfach zu vermeiden wären (2,3). Hierzu zählt etwa das Tumorlyse-Syndrom, das bei Risikopatienten durch eine prophylaktische Senkung der Serumharnsäure (z.B. mit Febuxostat 120 mg) verhindert oder gemildert werden kann (4,5). Ebenfalls gilt es, eine potentiell lebensbedrohliche Wechselwirkung von 5-Fluorouracil (5-FU) mit Brivudin (Zostex^®) bei onkologischen Patienten mit einem Herpes zoster zu verhindern. Diese Wechselwirkung führt zu einer erhöhten 5-Fluoropyrimidin-Toxizität und kann tödlich sein (3,6).

Vom 21.-23. Januar 2016 trafen sich mehr als 3.500 Teilnehmer beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) in San Francisco, USA, um sich über die Fortschritte in der Prävention und Therapie gastrointestinaler Tumore auszutauschen. Über sein persönliches Kongresshighlight und weitere interessante Therapieneuigkeiten sprach Prof. Dr. Jörg Trojan, Frankfurt, mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Die KEYNOTE-001-Studie mit Pembrolizumab beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) untersuchte prospektiv PD-L1 als Biomarker. Während sich die Ansprechrate von knapp 20% in der Gesamtpopulation etwa mit den Ansprechraten deckt, die mit anderen PD-1-Inhibitoren erreicht wurden, zeigte sich ein sehr deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression, die damit eine Entscheidungshilfe für die Therapie bieten kann.