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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2020 Zielgerichtete Therapie beim ALK+ NSCLC verlängert Überleben der Patienten

„Die molekulare Testung bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist obligat“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf. Wird im Zuge dessen eine ALK-Translokation detektiert, gibt es breite Therapiemöglichkeiten mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die gegenüber einer Chemotherapie eine signifikant bessere Wirksamkeit haben. ALK-TKIs sind gut verträglich und ermöglichen eine gute Symptomkontrolle. Zudem zeigen Zweitgenerations-ALK-TKIs eine hohe Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen.
Für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC stehen verschiedene ALK-Inhibitoren zur Verfügung. Für die Erstlinie zugelassen sind Crizotinib, Ceritinib und Alectinib. Weitere TKIs werden aktuell in Studien in der Erstlinie gegen Crizotinib getestet: Lorlatinib in der CROWN-Studie, Ensartinib in der eXalt3-Studie und Brigatinib in der ALTA-1L-Studie. Brigatinib ist bereits zugelassen für den Einsatz in der Zweitlinie nach Vorbehandlung mit Crizotinib. Für die Auswahl des ersten ALK-Inhibitors sind laut Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, zwei Aspekte besonders wichtig: die ZNS-Penetration und die Aktivität gegen Resistenzmutationen, die vermutlich subklonal schon am Anfang angelegt sind. „Wenn ich ein breit wirksames Medikament habe, das auch möglichst viele Resistenzen abgreift, dann ist die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung geringer“, so Griesinger. Bis zu 30% der Patienten hätten initial eine ZNS-Metastasierung, bei Progression unter Crizotinib kämen nochmal ca. 30-35% dazu. Alectinib zeigt eine bessere ZNS-Effektivität als Crizotinib: die kumulative Inzidenz der ZNS-Progression nach 12 Monaten betrug in der ALEX-Studie für Alectinib 9,4%, für Crizotinib 41,1%, bei der Nicht-ZNS-Progression gab es keinen Unterschied. Die gute ZNS-Effektivität ist für Griesinger mit ein Grund, warum Alectinib zum Standard in der Erstlinientherapie geworden ist. In der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie ALTA-1L (1) reduzierte Brigatinib das Risiko für Progression oder Tod signifikant um 57% gegenüber Crizotinib, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 29,4 vs. 9,2 Monate. In der Subgruppe der Patienten mit Hirnmetastasen betrug die HR 0,24 – also eine 76%ige Reduktion des Risikos einer Progression im ZNS – das mediane PFS war im Brigatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 5,9 Monate im Crizotinib-Arm. Auch Patienten ohne Baseline-Hirnmetastasen profitierten von Brigatinib (HR=0,57; mPFS: 29,4 vs. 12,9 Monate). Die kumulative Inzidenz für ZNS-Progression nach 12 Monaten betrug für Brigatinib 12,0%, für Crizotinib 22,6%, die kumulative Inzidenz für eine Nicht-ZNS-Progression 20,2% bzw. 36,8%.

Kommt es unter Crizotinib-Therapie zu einer Progression, hat man laut Griesinger folgende Möglichkeiten: bei einer Oligo-Progression mit nur solitären Läsionen behalte man den TKI bei und mache eine lokal ablative Therapie; bei einer solitären ZNS-Progression führe man eine stereotaktische Bestrahlung durch, ansonsten würde man einen Zweitgenerations-ALK-Inhibitor mit einer hohen intrakraniellen Aktivität einsetzen; bei einer systemischen Progression mit multiplen Läsionen wechsle man den TKI. Die Frage nach der optimalen ALK-Inhibitor-Sequenz von Erst-, Zweit- und Drittgenerations-TKIs und dem Umgang mit Resistenzmutationen sei allerdings noch nicht geklärt.

(um)

Quelle: Satelliten-Symposium „Hohe Effektivität zu Beginn der Behandlung – doch was heißt das und was kommt danach? Molekularpathologie und Studienergebnisse des ALK+ NSCLC“, DKK, 20.02.2020, Berlin; Veranstalter: Takeda

Literatur:

(1) Camidge R et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_9): ix183-ix202.


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