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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
15. Dezember 2020

Der aktuelle Blick auf das nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinom

W. Otto1-3, J. Breyer1, M. Burger1. 1Klinik und Poliklinik f. Urologie, Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg, 2Urologie im Gesundheitsforum, Regensburg, 3Nierenzentrum Eichstätt, Ambulanz für Urologie, Eichstätt
Das Urothelkarzinom der Harnblase ist die häufigste urologische Tumorerkrankung, die beide Geschlechter betrifft. Eigentlich handelt es sich um zwei verschiedene Erkrankungen: das seltenere muskelinvasive Harnblasenkarzinom mit nach wie vor zumeist ungünstiger Prognose sowie die häufig auftretenden nicht-muskelinvasiven Tumoren der Harnblasenschleimhaut (NMIBC). Auch hier gilt es aber zwischen sehr gut kontrollierbaren Stadien und onkologisch durchaus anspruchsvollen Subentitäten dieser Malignomerkrankung zu unterscheiden.
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Am Anfang der Therapie steht bei allen Stadien des Harnblasenkarzinoms die transurethrale Resektion des sichtbaren Tumors oder der Tumoren. Je nach Größe und Beschaffenheit der vorliegenden Läsionen unterscheidet man die En-bloc-Resektion kleinerer Läsionen von der Fraktionierungsresektion größerer Tumoren. Der Verdacht auf Carcinoma in situ (Cis) oder papilläre Läsionen am Auslass der Harnblase sollte auch zu Probebiopsien aus der prostatischen Harnröhre führen. Verbessert wird dieses Verfahren heute durch verschiedene Methoden, um die möglichst komplette Entfernung aller tumorös veränderten Schleimhautareale zu realisieren. Allen voran ist hier die photodynamische Dia-gnostik (PDD) zu nennen, die v.a. bei der Detektion flacher Läsionen wie dem Cis wertvolle Dienste leistet. PDD visualisiert tumoröse Zellen nach Anreicherung von Protoporphyrin darin im Licht des blauen Wellenlängenbereichs. So werden Residual-, Reoperations- und Rezidivtumorraten gesenkt. Zur Vermeidung falsch-positiver Befunde wird die PDD zeitnah nach Instillationsbehandlungen oder bei Nachresektionen nicht angewendet. Residualtumorraten von über 50% nach einer Erstresektion und die Tatsache, dass bis zu 70% der Harnblasenkarzinome multifokal auftreten, machen die Notwendigkeit von Nachresektionen deutlich. Diese werden in folgenden Situationen empfohlen: pT1-Tumoren, Cis und alle G3 (high grade)-Befunde, auch makroskopisch inkomplette Erstresektionen oder Fälle, in denen bei der Primärresektion histopathologisch kein Detrusormuskel nachweisbar war.

Risikostratifizierung des NMIBC

Je nach Stadium reicht das Spektrum der notwendigen Therapiemaßnahmen von einer einmaligen Instillationsmaßnahme bis zur radikalen Entfernung der Harnblase samt benachbarter Organstrukturen. Das recht umfangreiche Therapie-Portfolio ist Ausfluss eines vielgestaltigen Prognosespektrums des NMIBC. Hierzu wurden im Jahr 2006 von der EORTC Risikotabellen für Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeiten veröffentlicht, die mangels besserer Alternativen nach wie vor den Standard für die Prognoseabschätzung darstellen. Folgende Faktoren fanden hierbei Eingang:
 
• Anzahl der Tumoren (1 vs. 2-7 vs. ≥ 8)
• größter Tumordurchmesser (< 3 cm vs. ≥ 3 cm)
• vorangegangene Harnblasenkarzinome (Ersttumor vs. ≤ 1 Rezidiv vs. > 1 Rezidiv/Jahr)
• pT-Stadium (pTa vs. pT1)
• Tumordifferenzierung (G1 vs. G2 vs. G3 nach WHO 1973)
• assoziiertes Cis (nein vs. ja)
 
Durch verschiedene Punktzuweisungen für die einzelnen Faktoren können Patientinnen und Patienten einzelnen Risikogruppen hinsichtlich Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeiten zugeordnet werden. Wie schon angedeutet, ist dieses Risikomanagement nicht für alle Situationen hilfreich. Vor allem für das schlecht differenzierte frühinvasive Harnblasenkarzinom (pT1G3) wurden daher zwischenzeitlich auch das Geschlecht und das Patientenalter als prognostische Faktoren hinzugefügt. Der Versuch, weitere histopathologische, immunhistochemische oder molekularbiologische Parameter zu etablieren, gelang bislang nicht. So stellen sich Risikogruppen nach wie vor nach klassischen Kriterien auf (unabhängig der EORTC-Risikotabellen):
 
• niedriges Risiko: primäres, solitäres pTaG1 (low-grade) NMIBC < 3 cm, kein Cis
• intermediäres Risiko: alle nicht den Kategorien low- oder high(est)-risk entsprechende Stadien
• hohes Risiko: pT1, pTaG3 (high-grade), Cis, rezidivierende, multilokuläre pTaG2 NMIBC
• sehr hohes Risiko: pT1G3 (high-grade) NMIBC mit assoziiertem Cis, multiple und/oder große pT1G3 (high-grade) NMIBC, Lymphgefäßinvasion, bestimmte histopathologische Sonderformen des Urothelkarzinoms

Etablierte Verfahren der Instillationsbehandlung 

Die operative Behandlung des NMIBC ist zumeist nach Diagnosestellung mittels Transurethraler Resektion der Harnblase (TURB) abgeschlossen. Adjuvante Instillationstherapien unterschiedlicher Frequenz und Inhaltsstoffe werden angewendet, um das Rezidiv- und Progressionsrisiko zu reduzieren. Es wird zwischen der Einmalinstillation eines topischen Chemotherapeutikums sowie Erhaltungstherapien mit intravesikaler Chemotherapie oder Immuntherapie unterschieden. Mit Hilfe der Einmalinstillation konnten Senkungen des Rezidivrisikos um 14% festgestellt werden. Diese soll innerhalb von 24 Stunden, zumeist direkt postoperativ, für eine Stunde intravesikal wirken und wird in Mitteleuropa i.d.R. mit Mitomycin C (MMC) durchgeführt. Intraoperative (gedeckte) Perforation der Harnblasenwand ist eine Kontraindikation. Eine ausschließliche Einmalinstillation ist ausreichend, wenn Patienten zuvor höchstens ein Tumorrediziv pro Jahr gezeigt haben oder einen präsumptiven EORTC-Risikoscore von < 5 zeigen.
 
In allen anderen Fällen sind andauernde Instillationstherapien mit Chemotherapie oder Immuntherapeutika gefordert. Steht das Rezidivrisiko (i.d.R. Patientinnen und Patienten mit intermediärem Risiko) im Vordergrund, sind Dauerbehandlungen mit i.d.R. 20 mg MMC erforderlich, die eine Reduktion des Rezidivrisikos um 13-14% zur Folge haben.
 
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) kommt zum Einsatz, wenn das Progressionsrisiko vorherrschend ist. Es handelt sich um den ehemaligen Impfstoff gegen das Tuberkulose-Bakterium, der in diesem Zusammenhang intravesikal angewendet wird. Damit lässt sich die Rezidivwahrscheinlichkeit um 32%, das Progressionsrisiko um 27% senken. Entscheidend dabei ist die Durchführung einer Erhaltungstherapie, nach Möglichkeit über die Dauer von mind. einem Jahr. Dabei konnte das Instillationsschema der Wahl noch nicht abschließend definiert werden, wobei aufgrund der zystitischen Nebenwirkungen nur in etwa einem Drittel der Fälle solche Langzeitbehandlungen abgeschlossen werden. Die Wahl des entsprechenden BCG-Stamms hat sich dabei als nicht entscheidend erwiesen, vielmehr kam es in den letzten Jahren aus verschiedenen Gründen unabhängig davon immer wieder zu Mangelsituationen, in denen international nicht genügend BCG-Wirkstoff vorgehalten werden konnte. Hier hat sich als Alternative die Gabe von MMC in verdoppelter Dosis von 40 mg erwiesen. Daneben konnte zumindest für das Rezidivrisiko unabhängig von der Dosierung MMC im Rahmen von Hyperthermie-Chemotherapien oder Electro Motive Drug Administration (EMDA)-Therapien eine weitere Option etabliert werden.
 
In vielen Fällen kommt es nach geschilderten Maßnahmen trotzdem zu Rezidiven und Progressionen. NMIBC-Rezidive nach einer Chemotherapie-Instillation werden i.d.R. mit einer BCG-Therapie behandelt. Beim Versagen einer BCG-Instillationsbehandlung unterscheidet man:
 
Rückfall: Rezidiv eines G3/high grade NMIBC nach abgeschlossener vollständiger BCG-Erhaltungstherapie, die neben einer radikalen (Früh-)Zystektomie auch eine Re-Challenge mit BCG ermöglicht
Fehlendes Ansprechen: Rezidiv eines G3/high grade NMIBC innerhalb von 6 Monaten oder eines Cis innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Behandlung (von mind. 7 Einfüllungen), hier wird in der Tat zumeist auf die radikale (Früh-)Zystektomie zurückgegriffen, alternativ kommt der Therapieversuch mit Hyperthermie gestützter intravesikaler Chemotherapie mit MMC in Frage.
Refraktarität: Rezidiv von G3/high grade NMIBC oder Cis während laufender Induktionstherapie oder nach erster Gabe der Erhaltungstherapie. Hier gilt die radikale (Früh-)Zystektomie nach wie vor als Therapie der Wahl.
Intoleranz: BCG-Gabe muss wegen auftretender Komplikationen oder Nebenwirkungen unabhängig vom Therapieerfolg unterbrochen werden. Hier hat sich eine Dosisreduktion (unter Beibehaltung der empfohlenen Frequenz) auf bis zu ein Drittel bei vergleichbarer Wirkung als lohnenswert gezeigt. Daneben können Versuche einer hochdosierten intravesikalen Chemotherapie unter Hyperthermie oder EMDA-Bedingungen eine radikale (Früh-)Zystektomie ggf. vermeiden lassen.  
 
Ein ganz neuer Ansatz besteht insbesondere im Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wie z.B. Pembrolizumab oder Atezolizumab, die systemisch angewendet in Einzelfällen zur Vermeidung einer radikalen Zystektomie geführt haben.

Nachsorge des NMIBC

Ist die Primärbehandlung inklusive Instillationstherapie initial erfolgreich, muss natürlich auch nach Abschluss dieser Maßnahmen der relativ hohen Rezidiv- und Progressionswahrscheinlichkeit des NMIBC Rechnung getragen werden. Die Europäische Gesellschaft für Urologie (EAU) hat konkrete Empfehlungen zur Nachsorge abgegeben, die unabhängig von der Risikogruppe eine erste Nachsorge-Urethrozystoskopie nach 3 Monaten vorsehen.
 
Sind Patientin oder Patient zu diesem Zeitpunkt tumorfrei, entscheiden sich die weiteren Untersuchungsintervalle nach der initialen Risikogruppe:
 
• alle 3 Monate  bei Hochrisiko-Konstellation
• alle 12 Monate bei Niedrigrisiko-Tumoren
 
Davon unabhängig sollen Patientinnen und Patienten einer Abdominalsonographie sowie Untersuchungen von Urinsediment und Urinzytologie zugeführt werden:
 
• alle 3 Monate in den ersten 2 Jahren
• alle 6 Monate bis zum Abschluss des 5. Jahres
 
Hochrisiko-Patienten sollten auch über das 5. Jahr hinaus zu einer jährlichen Nachsorge inklusive Urethrozystoskopie einbestellt werden.
 
 
Es besteht kein Interessenkonflikt.
 
Literatur bei den Verfassern
 
Wolfgang Otto
Prof. Dr. med. Wolfgang Otto
Forschungskoordinator
 
Klinik für Urologie der Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg
 
E-Mail: wolfgang.otto@ukr.de
Johannes Breyer
PD Dr. med. Johannes Breyer
Oberarzt Urologie
 
Klinik für Urologie der Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg
 
Tel.: 0941/7823510
E-Mail: jbreyer@caritasstjosef.de, johannes.breyer@ukr.de
Maximilian Burger
Prof. Dr. med. Maximilian Burger, FEBU
Direktor der Klinik für Urologie
 
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg
 
Tel.: 0941/782-3500
Fax: 0941/782-3515
E-Mail: mburger@caritasstjosef.de
ABSTRACT

W. Otto1-3, J. Breyer1, M. Burger1. 1Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg, 2Urologie im Gesundheitsforum, Regensburg, 3Nierenzentrum Eichstätt, Ambulanz für Urologie, Eichstätt
 

Urothelial carcinoma of the bladder is the most common urological tumor disease that affects both, women and men. Of course, there are actually two diseases: in addition to the much rarer muscle-invasive bladder carcinoma with a mostly unfavorable prognosis, there are numerous non muscle-invasive tumors of the bladder mucosa. Here, too, a distinction must be made between very easily controllable stages and oncologically demanding sub-entities of this malignancy. We discuss current guideline recommendations regarding treatment of non muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.
 

Keywords: NMIBC, BCG, MMC, recurrence, progression

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