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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. Februar 2021
Seite 1/2

Altes Molekül im Aufwind – mRNA als Tumorvakzine

Derzeit dreht sich alles um SARS-CoV-2, und mRNA-Impfstoffe werden immer wieder als Neuheit gepriesen. Doch an mRNA-Ansätzen für Prophylaxe und Therapie wird schon seit Jahrzehnten geforscht. Das alte Wirkprinzip kombiniert mit modernem next generation sequencing (NGS) bietet neue Möglichkeiten bei der Entwicklung einer individualisierten Tumorvakzine.
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RNA – uraltes Molekül – neue Chancen

Messenger RNA (mRNA) ist das Bindeglied zwischen der Erbinformation in Form von DNA und den zellulären Proteinen. Sobald eine Zelle Signale zum Ablesen ihrer DNA erhält, wird mRNA gebildet, in das Zytoplasma der Zelle transportiert und als Matrize für die Proteinsynthese genutzt. mRNA ist ein ideales Transportmolekül für zelluläre Erbinformation, besitzt die Fähigkeit zum self assembly und ist in Form von Ribozymen katalytisch aktiv (1).

Eine der Theorien zur Entstehung unseres Lebens, die RNA-Welt-Hypothese, geht sogar davon aus, dass unser Leben vor mehr als 3,5 Milliarden Jahren aus RNA entstand. Diese sich selbst reproduzierenden RNA-Moleküle haben sich laut Theorie zu Mikrotröpfchen zusammengefunden und so den Ursprung der heutigen Zellen gebildet. Als es später zur Entwicklung von DNA und Proteinen kam, blieb die RNA als Bindeglied zwischen beiden erhalten (2).

Erste Ansätze mit mRNA in der Medizin

Seit Paul Ehrlichs These, dass unser Immunsystem auch gegen Krebs­erkrankungen vorgeht, untersucht die Wissenschaft Möglichkeiten für die Therapie. So wurde in den 1990er Jahren immer deutlicher, dass T-Zellen tatsächlich in der Lage sind, Tumorzellen zu erkennen, was die Idee der Immuntherapie förderte (3). Seitdem wird auch untersucht, wie mithilfe von mRNA tumorspezifische T-Zell-Antworten induziert und verstärkt werden können. Im Jahr 2000 wurde dann von dem späteren Mitbegründer des Unternehmens CureVac erstmals publiziert, dass sowohl nackte als auch Liposomen-verpackte RNA-Protein-Komplexe spezifische T-Zellen und Antikörper induzieren (4). Nach diesen Experimenten im Mausmodell wurden 2008 die ersten Daten einer klinischen Phase-I/II-Studie mit Melanom-Patienten veröffentlicht, die Sicherheit und Machbarkeit des Verfahrens unter Einsatz von Gesamt-RNA aus Metastasen zeigten (5).

Seitdem wird weltweit an therapeutischen Tumorvakzine-Ansätzen gearbeitet, immer mit dem Ziel, eine spezifische T-Zell-Aktivität gegen Tumorantigene zu erwirken. Die verschiedenen Ansätze reichen von Antigen-beladenen dendritischen Zellen, Vektor-basiertem antigen delivery bis zu RNA-Nanopartikel-basierten Strategien (6, 7).

Von Tumor-assoziierten-Antigenen zu Neoantigenen

Tumor-assoziierte Antigene wie überexprimierte Antigene, Differenzierungsantigene und Testisantigene können zwar in Patienten nachgewiesen werden, zeigen aber unterschiedlich gute Tumorspezifität und sind damit weniger gut als Antigen zur Vakzinierung geeignet. Dagegen scheinen tumorspezifische Antigene wie onkovirale Antigene, allgemeine Neoantigene (shared neoantigens, durch onkogene Drivermutationen entstanden) und individuelle Neoantigene ideal. Die Identifizierung von Tumorantigenen erfolgt inzwischen mittels NGS auf unternehmenseigenen Technologieplattformen wie EDGE (gritstoneoncology.com), RECON (Neon Therapeutics), FixVac (BioNTech) u.a. auf der Basis von Maschinellem Lernen. Die Fähigkeit zur Stimulation spezifischer T-Zell-Antworten wird in vitro und in vivo verifiziert (6, 7).

Individualisierte Tumorvakzine

Etliche Unternehmen, die mit dem SARS-CoV-2-Impfstoff deutlich an Bekanntheit gewonnen haben, wie BioNTech, Moderna und CureVac, haben in den letzten Jahren mRNA-basierte Pipelines mit Krebsimmuntherapeutika und prophylaktischen Impfstoffen aufgebaut.

Für die individualized neoantigen specific immunotherapy (iNeST) von BioNTech werden Mutationen in Blut- oder Gewebeproben der Tumorpatienten analysiert (Mutationsmapping). In diesem sog. Mutanom werden mittels Bioinformatik Neoantigen-Sequenzen vorhergesagt, anhand derer im Labor mRNA-Moleküle durch In-vitro-Trans­kription hergestellt werden. Hierbei wird im Prinzip das Umschreiben von DNA in mRNA, wie es in der Zelle vorkommt, im Reagenzglas nachgestellt und mRNA zur Applikation im Patienten produziert. Wird die mRNA von den menschlichen Zellen aufgenommen, werden anhand der Sequenzen die kodierten Proteine (Neoantigene) gebildet und dem Immunsystem präsentiert, um eine Immunantwort zu induzieren. Zur Optimierung der mRNA-Translation im Patienten enthalten die mRNA-Moleküle auch übliche Strukturelemente wie nicht-translatierte 5’- und 3’-Enden (5‘-Cap und 3‘-UTR) und einen Poly (A)-Schwanz. Dies ermöglicht, dass nur geringste Mengen mRNA zur Induktion einer spezifischen T-Zell-Antwort ausreichen; BioNTech spricht hier von „Millionstel Gramm mRNA“ (8, 9).

 
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