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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021
Seite 1/3

Neue Indikation PIK3CA-mutiertes Mammakarzinom: Erste Erfahrungen aus dem molekularpathologischen Routinelabor

S. Strohkamp, S. Schmidt, M. Falk, K. Tiemann, Institut für Hämatopathologie Hamburg, Hamburg.
Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).
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PIK3CA-Mutation als prädiktiver Marker beim fortgeschrittenen HR+/HER2- BC

Das PIK3CA-Gen kodiert für die α-Isoform p110 der katalytischen Untereinheit der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), welche im PI3K/AKT/PTEN-Sig­nalweg eine wesentliche Rolle in der Regulation von Zellwachstum, Proliferation sowie Apoptose spielt. Alterationen in PIK3CA sind zumeist in den Hotspot-Aminosäurecodons C420, E542, E545, Q546 und H1047 innerhalb funktionell relevanter Domänen lokalisiert und haben durch Hyperaktivierung der katalytischen Untereinheit p110α die Stimulierung des Tumorwachstums sowie die Resistenzentwicklung gegenüber einer Hormontherapie zur Folge (4, 5). Bei etwa 40-50% der Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen (HER2-) Brustkrebs­-PatientInnen im fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium sind PIK3CA-Mutationen nachweisbar. Für diese PatientInnengruppe wurde Ende Juli 2020 der orale α-spezifische PI3K-Inhibitor Alpelisib, welcher selektiv an der katalytischen α-Untereinheit des Membranmoleküls ansetzt und dadurch die Phosphorylierung der nachgeschalte­ten Signalkaskade unterbindet, auf Basis der SOLAR-1-Studienergebnisse zugelassen*. Diese wiesen eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der PIK3CA-mutierten PatientInnenkohorte bei zusätzlicher Gabe des PI3K-Inhibitors Alpelisib auf. Der Nachweis eines positiven PI3K-Status durch eine aktivierende PIK3CA-Mutation, entweder im Tumorgewebe oder im Blutplasma, ist eine weitere Voraussetzung für den Einsatz des PI3K-Inhibitors (6, 7). Weitere PI3K-Inhibitoren (z.B. Taselisib sowie GSK2636771, der selektiv an der katalytischen b-Untereinheit ansetzt) befinden sich in der Pipeline.
 
Tab. 1: Intrinsische Subtypen des Mammakarzinoms. Das Mammakarzinom wird in 5 molekulare Subtypen eingeteilt, die eine klinische Relevanz im Hinblick auf Therapieempfehlung und Krankheitsverlauf besitzen. Die zielgerichtete Therapie mit dem oralen a-­spezifischen PI3K-Inhibitor Alpelisib ist derzeit beim fortgeschrittenen oder metastasierten, HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation indiziert (mod. nach (2, 8-10)). ER=Östrogenrezeptor, HR=Hormonrezeptor, PR=Progesteronrezeptor
Tab. 1: Intrinsische Subtypen des Mammakarzinoms. Das Mammakarzinom wird in 5 molekulare Subtypen eingeteilt, die eine klinische Relevanz im Hinblick auf Therapieempfehlung und Krankheitsverlauf besitzen. Die zielgerichtete Therapie mit dem oralen a-­spezifischen PI3K-Inhibitor Alpelisib ist derzeit beim fortgeschrittenen oder metastasierten, HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom mit einer PIK3CA-Mutation indiziert.

NGS kann Vorteile gegenüber der PIK3CA-Einzelgentestung bieten

Seit der Zulassung von Alpelisib für das fortgeschrittene HR+/HER2-, PIK3CA-mutierte Mammakarzinom in 2020 beobachten diagnostische Institutionen einen deutlichen Anstieg der Anfragen nach PIK3CA-Analysen. Für viele molekularpathologische Labore kam diese Fragestellung nicht überraschend, denn PIK3CA ist per se kein unbekanntes Gen, neu ist lediglich seine Eigenschaft als prädiktiver Biomarker – neben der seit Jahren zum molekulargenetischen Repertoire gehörenden BRCA1/2-Testung – im Rahmen einer therapiebegleitenden Diagnostik (Companion Diagnostics, CDx) für Brustkrebserkrankungen. Aufgrund der – wenn auch vielfach noch nicht abschließend geklärten – prognostischen bzw. prädiktiven Rolle von PIK3CA-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (11, 12) und Kolorektalkarzinom (13) ist PIK3CA bereits seit einigen Jahren fester Bestandteil vieler Next Generation Sequencing (NGS)-Panels und wurde, trotz teils unklarer klinischer Signifikanz, bei diesen Entitäten vielfach in den Routine-Testablauf integriert, auch in Erwartung zukünftigen Erkenntnisgewinns zur klinischen Implikation (7).

In der Alpelisib-Zulassungsstudie SOLAR-1 erfolgte die molekulare therapeutische Stratifizierung sowohl am Tumorgewebe als auch an Liquid Biopsies des Blutplasmas mithilfe eines Realtime-PCR-basierten Assays (Fa. QIAGEN, therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit) (14, 15). Dieses Testverfahren bildet die 11 häufigsten PIK3CA-Mutationen mit jeweils spezifischen Nachweisgrenzen zwischen 1,82-7,07% ab (16).
 
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