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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Second/Thirdline-Therapie nach Versagen von Docetaxel bei metastasiertem Prostatakarzinom

H. Rexer, AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, Prof. Dr. M.-O. Grimm, Leiter der klinischen Prüfung, Universitätsklinikum Jena, Klinik und Poliklinik für Urologie, Am Klinikum 1, 07747 Jena, Prof. Dr. M. Bögemann, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin
Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab + Ipilimumab, Ipilimumab allein oder Cabazitaxel bei Männern mit metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC): CheckMate-650 – AP 110/20 der AUO.
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Die leitlinienkonforme Zweitlinientherapie von Patienten mit mCRPC, die ein Therapieversagen nach Einsatz von Docetaxel zeigen, ist derzeit eine Therapie mit Abirateron in Kombination mit Prednison/Prednisolon bzw. die Gabe von Cabazitaxel oder Enzalutamid. Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in diesem Setting könnte in dieser Indikationsstellung eine vielversprechende Option darstellen und soll deshalb in dieser Studie geprüft werden.

In Deutschland wird die Studie ausschließlich mit der Kohorte D des Prüfplans durchgeführt, die Kohorten A-C wurden ohne deutsche Beteiligung durchgeführt. Für Kohorte D gibt es 4 Dosierungsschemata:
• D1: 3 mg/kg Nivolumab Q3W + 1 mg/kg Ipilimumab Q3W, bis zu 4 Zyklen, danach 480 mg Nivolumab Q4W
• D2: 1 mg/kg Nivolumab Q3W (8 Dosen) + 3 mg/kg Ipilimumab Q6W (4 Dosen), danach 480 mg Nivolumab Q4W
• D3: 3 mg/kg Ipilimumab Q3W, bis zu 4 Zyklen
• D4: 20 mg/m² Cabazitaxel T1-21, bis zu 10 Zyklen

Die Randomisierung in die Teilkohorten erfolgt im Verhältnis 2:2:1:2, wobei eine Stratifizierung nach Messbarkeit der Erkrankung vorgesehen ist. Da die Teilkohorten ohne messbare Ziel­läsionen bereits gefüllt sind, werden inzwischen nur noch Patienten mit messbarer Weichteilläsion nach RECIST 1.1 eingeschlossen.

Hauptziel der Studie ist die objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST-­Kriterien (v.1.1), dabei erfolgen die Bewertungen mit verblindeter, unabhängiger und zentraler Überprüfung für Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn. Außerdem stellt das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) ein Hauptziel der Studie dar. Als Nebenziele werden untersucht: Radiologisch/klinisch progressionsfreies Überleben (rcPFS), Gesamtüberleben (OS), PSA-Ansprechrate (PSA-RR), Sicherheit und Verträglichkeit der Therapien, Veränderungen von Schmerzen, krebsbezogenen Symptomen und Lebensqualität sowie des Gesundheitszustands.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
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Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.

In diese internationale Studie sollen in Kohorte D international 315 Patienten eingeschlossen werden, davon 54 in Deutschland. Es sind 12 deutsche Zentren beteiligt (Abb. 1); Kontaktdaten für Patientenzuweisungen finden sich in Tabelle 1. Abbildung 2 zeigt die bisherige Rekrutierung in Deutschland. Im Folgenden sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet.
 
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
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Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
 
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf, folgt nach Rekrutierungsbeginn.
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Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf, folgt nach Rekrutierungsbeginn.

Einschlusskriterien:
• Männer im Alter von mind. 18 Jahren
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom Grad IV der Prostata nach AJCC-Kriterien (entspricht Stadium IV nach UICC)
• Laufende Androgendeprivationstherapie (ADT) durch Behandlung mit GnRH-Analoga oder durch bilaterale Orchiektomie (Testosteron­level ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl))
• Progress der Erkrankung unter Docetaxel
• Progress der Erkrankung unter ADT:
· ≥ 2 erhöhte PSA-Messwerte (Intervall zwischen den Messungen ≥ 1 Woche)
· Progress einer Metastasierung des Weichteilgewebes gemäß RECIST-Kriterien
· Progress einer Knochenmetastasierung (≥ 2 neue Läsionen) gemäß PCWG2-Kriterien
• Verfügbares Tumorgewebe (nicht älter als 1 Jahr und im metastasierten Setting entnommen; bei älterem Tumorgewebe > 1 Jahr muss vorab eine Genehmigung des Medical Monitors eingeholt werden)
• ECOG-Performance-Status 0-1

Ausschlusskriterien:
• Leber- oder aktive Hirnmetastasen
• Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva innerhalb der letzten 14 Tage
• Zeitraum geringer als 1 Monat nach Behandlung einer ≥ Grad-2-Toxizität durch Bestrahlung des Beckens (z.B. strahleninduzierte Enteropathie)
• Vorangegangene aktive maligne Erkrankungen in den vergangenen 3 Jahren mit Ausnahme von lokalen, heilbaren Krebserkrankungen, die erfolgreich behandelt wurden
• Vorherige Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Arm D1-D3) oder Cabazitaxel (Arm D4)
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung
• Bekannte HIV-Infektion oder AIDS

Leiter der klinischen Studie (LKP) ist Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München. Die Studie ist unter der Nummer NCT02985957 bei clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie unter www.med4u.org/18715

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