mCRPC: Fortschritte bei Therapien in allen Erkrankungsphasen

Apalutamid bei metastasierter hormonsensitiver Erkrankung

In der Phase-III-Studie TITAN wurde die Therapie mit Apalutamid bei Patienten mit metastasiertem kastrationssensitiven Prostatakarzinom gegen Placebo geprüft. Beim diesjährigen ASCO-GU wurden die finalen Daten präsentiert (1). Mit nunmehr nahezu 4 Jahren Nachbeobachtungszeit konnte die signifikante Überlebensverlängerung durch Apalutamid zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) bestätigt werden.

In der TITAN-Studie erhielten 1.052 Patienten mit metastasierter Erkrankung (basierend auf ≥ 1 nach­gewiesenen ossären Metastasen mit oder ohne viszerale Metastasen oder Lymphknotenbeteiligung) randomisiert Apalutamid (240 mg qd) + ADT oder Placebo + ADT bis zum radiologisch bestätigten Krankheitsprogress. Der duale primäre Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben (OS). An sekundären Endpunkten wurde nach einer der Studienmedikation folgenden Therapie nach Wahl des Behandlers das progressionsfreie Überleben ab Randomisierung bis zum Krankheitsprogress der nachfolgenden Therapie (PFS2) ermittelt.

Mit einer Nachbeobachtungszeit von median 44 Monaten zeigte sich eine Risikoreduktion zu versterben von 35% durch die Apalutamid-Therapie (HR=0,65; 95%-KI: 0,53-0,79; p<0,0001) (Abb. 1). Während der Median bezüglich des OS im Apalutamid-Arm noch nicht erreicht war, betrug das mediane OS im Kontrollarm 52,2 Monate. Nach Adjustierung auf den Effekt des Cross-overs von etwa 40% der Patienten des Placebo-Arms in den Apalutamid-Arm, lag die Risikoreduktion zu versterben bei 48% (HR=0,52; 95%-KI: 0,42-0,64; p<0,0001). Der Vorteil für die Apalutamid-haltige Therapie wurde für nahezu alle präspezifizierten Subgruppen bestätigt. Auch bezüglich der relevanten sekundären Endpunkte PFS2 (HR=0,62; 95%-KI: 0,51-0,75; p<0,0001) und Zeit bis zur kastrationsresistenten Erkrankung (HR=0,34; 95%-KI: 0,29-0,41; p<0,0001) wurde eine deutliche Risiko­reduktion durch Apalutamid be­obachtet. Die Lebensqualität, gemessen mithilfe des FACT-P-Fragebogens, war in beiden Studienarmen über den Studienverlauf vergleichbar. Bezüglich der Nebenwirkungen wurden keine neuen Signale seit der ersten Analyse der ­TITAN-Studie beobachtet.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Apalutamid (APA) + Androgendeprivationstherapie (ADT) vs. Placebo (PBO) + ADT (mod. nach (1)).

 

Apalutamid + Abirateron bei kastrationsresistenten Patienten

Apalutamid und Abirateronacetat inhibieren beide den Androgenrezeptor, jedoch über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ACIS untersuchte daher die zusätzliche Gabe von Apalutamid zu einer Therapie mit Abirateronacetat/Prednison bei Chemotherapie-naiven Prostata­karzinom-Patienten im metastasierten kastrationsresistenten Sta­dium. Eingeschlossen waren 982 Patienten, die nach ADT einen Progress zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) aufwiesen. Primärer Studien­endpunkt war das rPFS. Beim ASCO-GU wurden die finalen Daten der OS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 54,8 Monaten präsentiert (2).

Die aktualisierte Auswertung des primären Endpunkts bestätigte die Verlängerung des medianen rPFS um 7,4 Monate durch die Hinzunahme von Apalutamid zu Abirateron von 16,6 auf 24,0 Monate (HR=0,70; 95%-KI: 0,60-0,83). Die finale Analyse des OS zeigte hingegen keinen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen (HR=0,95; 95%-KI: 0,81-1,11; p=0,498). Im Median lebten die Patienten 36,2 Monate unter der kombinierten und 33,7 Monate unter der Kontrolltherapie. Auch andere sekundäre Endpunkte, wie die Zeit bis zur Chemotherapie, die Zeit bis zum chronischen Opioid-Gebrauch und die Zeit bis zur Schmerzprogression, waren in beiden Studienarmen vergleichbar, ebenso wie die exploratorischen Endpunkte klinischer Progress, erste nachfolgende Anti-Tumortherapie und PFS2. 62,5% bzw. 64,8% der Patienten beider Studienarme erhielten nach Beendigung der Studienmedikation eine weitere lebensverlängernde Therapie, in der Mehrheit eine Chemotherapie mit Docetaxel. Hinweise für einen OS-Vorteil durch die kombinierte Therapie wurden für präspezifizierte Subgruppen, wie Patienten mit Viszeralmetastasen (HR=0,76; 95%-KI: 0,52-1,10) und Patienten im Alter ≥ 75 Jahre (HR=0,75; 95%-KI: 0,59-0,96), festgestellt.

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Unter der kombinierten Therapie mit Apalutamid + Abirateron wurden etwas häufiger therapieassoziierte Nebenwirkungen gesehen als unter alleiniger Abirateron-Therapie. Die Lebensqualität, erfasst mithilfe des FACT-P-Fragebogens, war hingegen in beiden Studienarmen vergleichbar.

Docetaxel + Nivolumab in der Behandlung des mCRPC

Eine weitere finale Analyse wurde für den Arm B der CheckMate 9KD-Studie beim ASCO-GU präsentiert (3). Chemotherapie-naive mCRPC-Patienten erhielten in der mehrarmigen, offenen Phase-II-Studie u.a. Nivolumab in Kombination mit Rucaparib, Docetaxel (Arm B) oder Enzalutamid. Insgesamt wurden in Arm B der CheckMate 9KD-Studie 84 Patienten mit 10 Zyklen Nivolumab (360 mg q3w) + Docetaxel (75 mg/m² q3w) und Prednison (5 mg 2x tägl.), gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie (480 mg q4w) bis max. 2 Jahre, behandelt.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde ein objektives Ansprechen bei 40% der Patienten beobachtet sowie eine bestätigte PSA-Ansprechrate von 46,9%. Die mediane Zeit bis zu einem objektiven Ansprechen betrug 2,0 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens 7,0 Monate. Bei Patienten mit PSA-Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum PSA-Progress 8,7 Monate. Ein Anti-Tumoreffekt wurde bei Patienten, die bereits eine vorangegangene AR-gerichtete Therapie (NAT) mit Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid erhalten hatten, sowie bei NAT-naiven Patienten beobachtet, wenn bei letzteren auch eine bessere Effektivität be­obachtet wurde (Abb. 2). Das mediane rPFS betrug 9,0 Monate für alle, 12,0 Monate für NAT-naive und 8,5 Monate für NAT-vorbehandelte Patienten mit 12-Monats-rPFS-Raten von 36%, 51% und 26%. Die OS-Raten betrugen in den Patientenkohorten nach 12 Monaten 69-70%. Der Median bezüglich des OS war für NAT-naive Patienten noch nicht erreicht und betrug 16,2 Monate für NAT-vorbehandelte Patienten sowie 18,2 Monate in der ITT-Population von Arm B. Therapieassoziierte Nebenwirkungen führten bei 29,8% der Patienten zum Abbrechen einer oder beider Studienmedikationen. Nivolumab + Docetaxel werden in der laufenden Phase-III-Studie CheckMate 7DX bei Patienten mit mCRPC weiter untersucht.

 

Abb. 2: Radiologisch progressionsfreies Überleben (rPFS) und Gesamtüberleben (OS) unter Nivolumab + Docetaxel bei Patienten mit und ohne vorangegangener AR-gerichteter Therapie (NAT) sowie in der ITT-Population (mod. nach (3)).

 

Post-Docetaxel-Therapie mit ¹⁷⁷Lu-PSMA-617

Die PSMA (Prostataspezifisches Membranantigen)-gerichtete Therapie mit radioaktivem Nuklid hat eine vielversprechende Aktivität und Sicherheit in nicht-randomisierten Studien beim mCRPC gezeigt. Nun wurde in einer randomisierten Studie mit 200 Studienteilnehmern ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gegen Cabazitaxel verglichen.

Ein PSA-Ansprechen ≥ 50%, dem primären Studienendpunkt, wurde bei 66% der Patienten unter ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs. 37% Patienten unter Cabazitaxel beobachtet. Die mediane Nachbeobachtungszeit der beim ASCO-GU präsentierten Auswertung betrug 18,4 Monate. Das mediane PFS war in beiden Therapiearmen gleich (5,1 Monate), nach 12 Monaten waren aber 19% im ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-Arm vs. 3% der Patienten im Cabazitaxel-Arm ohne Progress (HR=0,63; 95%-KI: 0,46-0,86; p=0,0028). Ein objektives Ansprechen nach RECIST 1.1-Kriterien zeigten 49% vs. 24% der Patienten.

Es wurden unter ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 häufiger Nebenwirkungen von Grad 1-2 (54% vs. 40%), aber weniger häufig Nebenwirkungen von Grad 3-4 (33% vs. 54%) beobachtet. Häufigste Nebenwirkungen von Grad 3-4 unter ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 waren Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie und unter Cabazitaxel Neutropenie, Anämie, Diarrhoe und Fatigue. In einer Erhebung der Lebensqualität mittels EORTC QLQ-C30-Fragebögen wurden nahezu alle Bereiche von den Patienten numerisch oder signifikant zugunsten der Therapie mit ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bewertet. Ohne eine Verschlechterung der Lebensqualität beurteilten sich nach 6 Monaten 29% vs. 13% und nach 12 Monaten 12% vs. 1% der Patienten in den beiden Studienarmen.

Die Daten zeigen, dass ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 eine neue effektive Wirkstoffklasse für die Behandlung von Patienten mit mCRPC repräsentiert, so das Fazit der Autoren.