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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
25. Januar 2021
Seite 1/4

Liquid Biopsy bei gastrointestinalen Tumorerkrankungen

L. E. Fischer, C. B. Westphalen, Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik III.
Die molekulare Heterogenität von gastrointestinalen (GI-)Tumoren und ihre Eigenschaft, sich im Verlauf der Erkrankung und unter tumorgerichteter Therapie genomisch zu verändern, werden durch die molekulare Diagnostik bei einer Gewebeprobe bei Diagnosestellung nicht ausreichend abgebildet. Die Untersuchung von tumorassoziierten Veränderungen im Blut in Form einer Liquid Biopsy (LB) hat das Potenzial, die klinische Onkologie nachhaltig zu verändern. So könnte die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) das zeitgerechte Monitoring der Wirksamkeit einer Therapie oder eine Resistenzentwicklung gegen ebendiese ermöglichen. Als Screening-Untersuchung oder in der Nachsorge muss sich die Sensitivität und Spezifität der verfügbaren analytischen Tests noch beweisen.
Molekulare Analysen sind bei vielen Tumorerkrankungen in der klinischen Praxis von Diagnostik und Therapie- sowie Risikostratifizierung angekommen (1). Dafür benötigte Tumorbiopsien sind invasiv, mit einem gewissen Risiko verbunden und bisweilen aufgrund spärlich gewonnenem Tumormaterial nicht ausreichend für die Diagnosesicherung oder erweiterte molekulare Diagnostik geeignet. Um die Tumorplastizität bezüglich neu aufgetretener molekularer Veränderungen durch Therapieselektion oder unterschiedliche molekulare Profile von Primarius und Metastasen suffizient darzustellen, wären für den weiteren Therapieverlauf erneute Biopsien (an mehreren Stellen) notwendig. Diese könnten in Zukunft in Form von LB einen Einblick in die Intra- und Intertumorheterogenität ermöglichen. Oftmals wird in der Literatur die Tumorbiopsie als ein „Schnappschuss“ der Tumorerkrankung verglichen, wohingegen longitudinal gewonnene LB den dazu passenden „Film“ liefern können (2).
 
LB werden aus dem Blut sowie aus anderen Körperflüssigkeiten (Aszites, Pleuraflüssigkeit, Urin, Galle oder Liquor) gewonnen. Erstmals frei im Blut zirkulierende DNA-Moleküle wurden 1948 entdeckt (3) und in den letzten Jahren vorrangig in der Pränataldiagnostik klinisch nutzbar gemacht. Diese freie DNA beinhaltet molekulare Veränderungen, die aufgrund der geringen Menge schwer nachweisbar waren. Durch die Entwicklung von hochsensitiven und spezifischen Technologien zur Detektion von mutierten Allelen in der DNA wie BEAMing oder die digitale polymerase chain reaction (PCR) kam es zu einem besonderen Augenmerk auf die nicht-invasive LB des Tumors (4), z.B. in Form von im Blut zirkulierender ctDNA (5). Den Durchbruch erreichte die Anwendung von next generation sequencing (NGS) an ctDNA, wodurch es möglich wurde, die komplette kodierende Region, das Exom, der ctDNA zu analysieren (6).
 
Neben dem Nachweis von ctDNA gibt es weitere Bestandteile einer LB im peripheren Blut, die Information über das Transkriptom, Epigenom oder Proteom einer Tumorerkrankung geben können: Zirkulierende Tumorzellen (CTCs), zirkulierende zellfreie RNA (cfRNA), bestehend aus small RNAs und mRNAs, zirkulierende extrazelluläre Vesikel (EVs), Exosome, tumor-educated platelets (TEPs), Proteine oder Metabolite (7). Die Analyse der LB ist längst im klinischen Alltag angekommen, die erste FDA-Zulassung einer LB erfolgte 2016 zur Untersuchung von EGFR-Mutationen im Rahmen der Erlotinib-Therapie bei PatientInnen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) und die Zuweisung der Conformité Européenne (Europäische Konformität, CE-) Kennzeichnung für den OncoBEAM®RAS CRC-Test für PatientInnen mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC).

Im Folgenden soll sich auf die klinische Anwendbarkeit des intensiv erforschten Bestandteils von LB, nämlich ctDNA beschränkt werden. Als ers-tes wird ein grundlagenwissenschaftlicher Überblick über die Biologie von ctDNA skizziert, anschließend werden mögliche klinische Anwendungen aufgezeigt, es folgt eine kurze Zusammenfassung von grundsätzlichen Überlegungen bei der Anwendung von ctDNA in klinischen Studien. Zuletzt soll eine Auswahl von Beobachtungsstudien einen Eindruck geben, welche zukünftigen Fragestellungen mit ctDNA-Messungen beantwortet werden könnten.
 
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