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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2019
Seite 1/2
Zielgerichtete Therapie des Pankreaskarzinoms

J. Striefler, Med. Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) spricht im Vergleich zu anderen soliden Tumoren auf die teilweise bereits seit mehreren Jahren etablierten zielgerichteten Therapien nur in geringem Maße an. Grund hierfür ist das auch für die relative Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie verantwortliche Tumorstroma, welches den Tumor vor externen Einflüssen schützt. Die Kombination von vorwiegend Gemcitabin-haltiger Chemotherapie mit etablierten zielgerichteten Molekülen wie Erlotinib, Cetuximab, Bevacizumab oder auch Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1-R)-Antagonisten blieb bis zum aktuellen Zeitpunkt weit hinter den Erwartungen zurück.
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Fachinformation
Das Pankreaskarzinom hat von allen Tumoren die höchste Rate an Mutationen der GTPase K-Ras, diese liegen bei bis zu 95% der duktalen Adenokarzinome vor. K-Ras reguliert ein breites Spektrum zellulärer Vorgänge, u.a. durch Beeinflussung der mit EGF, Raf-1 und PI3-Kinase assoziierten Signalwege. Am häufigsten findet sich eine Mutation des Gens KRAS2, die für eine immunsuppressive Umgebung sorgt, welche den Einsatz bzw. die Wirkung einer Immuntherapie limitiert. Es wird versucht, diesen Schutz durch Kombinationstherapien zu umgehen. Neben der KRAS-Mutation findet sich im PDAC im Unterschied zum Pankreasnormalgewebe typischerweise eine hohe Expression von Mucin-1 (MUC1), Mesothelin, carcinoembryonic antigen (CEA), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), Wilm‘s tumor 1 (WT1) sowie eine erhöhte Telomerase-Aktivität. Leider lassen sich diese häufigsten Tumorantigene bisher nur eingeschränkt therapeutisch adressieren.
 
Für andere Subgruppen gibt es dagegen bereits vielversprechende Therapieansätze, z.B. für die 5-10% der Patienten mit einer Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens breast cancer 1/2 (BRCA1/2)- oder des partner and localizer of BRCA2 (PALB2)-Gens. Diese sprechen im Allgemeinen gut auf eine Platin-basierte Therapie an, darüber hinaus wird der Einsatz von PARP-Inhibitoren weiter eingehend geprüft. Mittels Veliparib als Zweit- oder Drittlinientherapie konnte nur bei einzelnen Patienten eine Krankheitsprogression verzögert werden. Mit Olaparib jedoch konnte in der POLO-Studie das Prinzip der zusätzlichen PARP-Inhibition bei positiver BRCA-Keimbahnmutation bestätigt werden (siehe S. 22) (1). Darüber hinaus werden weitere PARP-Inhibitoren wie Rucaparib und Niraparib in verschiedenen Studienkonzepten eingesetzt.

Die Migration von zytotoxischen T-Zellen in das Tumormicroenvironment (TME) ist Voraussetzung für das Funktionieren einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms besteht schon in prämalignen Vorstufen ein vergleichsweise immunsupprimierendes Milieu. Dies wird u.a. durch cancer-associated fibroblasts (CAF), myeloische Zellen und inhibitorische T-Zellen aufrechterhalten. Diese verschiedenen Systeme können im Rahmen von Kombinationstherapien zusätzlich angegriffen werden, um eine Immuntherapie wirksam werden zu lassen. In aktuell laufenden Studien wird z.B. Defactinib, ein Inhibitor der focal adhesion kinase (FAK) eingesetzt. Die FAK reguliert die Integrin- und Wachstumsrezeptor-vermittelte Signalvermittlung; ihre therapeutische Hemmung scheint die Wirkung einer Chemo-Immuntherapie zu verstärken (2). Insbesondere erscheint eine Kombination mit Gemcitabin und PD-1-Antagonisten aussichtsreich.
 
Ein weiterer Angriffspunkt bezogen auf das Tumorstroma ist die Hyaluronsäure, ein Bestandteil der extrazellulären Matrix. Eine hohe Expression der Hyaluronsäure im Tumorgewebe ist mit einer schlechteren Prognose der Patienten assoziiert. Die pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) hat bereits in präklinischen Untersuchungen eine Stroma-Depletion bewirken können. Diese erleichtert die Penetration der Chemotherapie in das Tumorgewebe. In der HALO 202-Studie zeigte sich unter der Kombinationstherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel + PEGPH20 eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) insbesondere bei Tumoren mit hohem Hyaluronidase-Anteil (3). Weitere Studien u.a. in Kombination mit Pembrolizumab sind geplant (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03634332).
 
Eine ähnliche Wirkung wird durch Beeinflussung des Vitamin-D-Rezeptors z.B. durch Einsatz von Vitamin-D-Analoga beobachtet. Der Einsatz von Vitamin-D-Liganden erzielte in präklinischen Modellen eine reduzierte Entzündungsreaktion sowie eine verbesserte Penetration von Gemcitabin in den Tumor. Hierzu laufen klinischen Studien u.a. mit Paricalcitol (4).
 
Wie weiter oben beschrieben, hatte sich vor allem in präklinischen Untersuchungen gezeigt, dass durch eine alleinige Hemmung von CTLA-4 oder PD-L1 keine Kontrolle des Tumorwachstums erreichbar ist.
 
Neben der Hinzunahme der beim PDAC standardmäßig eingesetzten konventionellen Zytostatika, hier in erster Linie Gemcitabin, ist der kombinierte Einsatz mehrerer zielgerichteter Substanzen möglich. So wird z.B. durch gleichzeitige Hemmung des Chemokin-Rezeptors CXCR4 die Effektivität einer gegen PD-L1 gerichteten Therapie gesteigert. Diese Beobachtung ist die Grundlage der Kombinationstherapie von Pembrolizumab mit BL-8040, einem C-X-C motif chemokine receptor type 4 (CXCR4)-Antagonisten, welche in einer Phase-2a-Studie vielversprechende Ergebnisse erzielt hat (5).
 
 
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