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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Dezember 2019 Update metastasiertes Nierenzellkarzinom: drei zugelassene Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie – welche ist der Standard?

M. Johannsen1, R. Eichenauer1, J. Klier1, F. König1, R. Schönfelder1, C. Doehn, d-uo-Vorstand (Geschäftsstelle Berlin, Claire-Waldoff-Str. 3; 10117 Berlin), J. Schröder, d-uo Servicegesellschaft (Berlin), E. Hempel, SMG Forschungsgesellschaft mbH (Berlin).

Die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) befindet sich derzeit in einem deutlichen Wandel, der bereits Anfang 2019 mit der Zulassung der Immunkombination aus Nivolumab und Ipilimumab eingeläutet wurde. Im September dieses Jahres ist zudem die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib und seit Oktober die Kombination aus Avelumab und Axitinib in der Erstlinie zugelassen worden. Derzeit gibt es keine prognostischen Faktoren für die Therapieentscheidung Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) + Checkpoint-Inhibitor (CI) oder Immunkombination. Die Neuigkeiten in der systemischen Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms sollen in diesem Artikel dargestellt und eine vergleichende Wertung versucht werden.
Neue Daten zum mRCC

Nachdem der Antrag auf Zulassung für die Kombination aus Bevacizumab und Atezolizumab zurückgezogen wurde, soll im Folgenden nur auf die 3 zugelassenen Kombinationen aus TKI und CI bzw. der Immunkombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab eingegangen werden.

Ein mittlerweile publiziertes Update der CheckMate -214-Studie zeigte, dass letztere Kombination bei einem Nachbeobachtungszeitraum von 30 Monaten weiterhin einen klaren Überlebensvorteil (60% Nivolumab + Ipilimumab vs. 47% Sunitinib; p<0,0001), eine höhere objektive Ansprechrate (42% Nivolumab + Ipilimumab vs. 29% Sunitinib; p=0,0001) sowie eine von 9% auf 11% angestiegene Rate an Komplettremissionen aufwies (Sunitinib: 1%) (1). In der Erstlinientherapie wird diese Kombination für Patienten mit einem mittleren oder hohen Risiko empfohlen, in der Gruppe mit niedrigem Risiko war hingegen Sunitinib deutlich überlegen (2).

Neuere Daten der Kombinationen aus Pembrolizumab und Axitinib (Keynote-426-Studie) sowie Avelumab und Axitinib (Javelin-101-Studie) zeigen, dass die objektiven Ansprechraten gegenüber Sunitinib mit 59% vs. 36% bzw. 55% vs. 26% nochmals höher liegen als mit der Immunkombination (41% vs. 34%, Tab. 1) (3, 4). Auffällig ist jedoch der Unterschied in der Rate an Komplettremissionen. Diese ist bei Nivolumab + Ipilimumab knapp doppelt so hoch wie bei beiden TKI-CI-Kombinationen (Tab. 1). Beim Gesamtüberleben zeichnet sich nur bei Pembrolizumab und Axitinib, wie schon bei Nivolumab + Ipilimumab, ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm ab. In der Javelin-101-Studie ist der Trend im Gesamtüberleben nicht signifikant. Die Rate an nebenwirkungsbedingtem Abbruch beider Therapien war unter Avelumab und Axitinib mit 7,6% etwas niedriger als unter Pembrolizumab und Axitinib (8,6%).
 
Tab. 1: Überblick über zugelassene Kombinationstherapien in der Erstlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. n=Patienten, IMDC=International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, PFS=progressionsfreies Überleben, CR=komplette Remission, HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall
Tab. 1: Überblick über zugelassene Kombinationstherapien in der Erstlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.


Bekanntermaßen sprechen prognostisch ungünstige Varianten wie das sarkomatoide RCC eher schlecht auf TKI und andere Angiogenesehemmer an. Die Langzeitdaten der CheckMate -214-Studie zeigten diesbezüglich, dass das Gesamtüberleben bei sarkomatoidem RCC unter einer Therapie mit Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich mit Sunitinib 31,2 vs. 13,6 Monate, das progressionsfreie Überleben 8,4 vs. 4,9 Monate und die objektive Ansprechrate 56,7% vs. 19,2% betrug (5). Subgruppenanalysen der Keynote-426-Studie weisen darauf hin, dass Patienten mit einer sarkomatoiden Tumorhistologie auch von Pembrolizumab und Axitinib profitieren können.


Therapieempfehlungen

Die Daten der Kombinationen aus Pembrolizumab und Axitinib sowie Avelumab und Axitinib scheinen die Grundlage für einen sich abzeichnenden Paradigmenwechsel zu bilden: Die Kombination der hohen objektiven Ansprechrate und relativ niedrigen Rate an primären Progredienzen (breiter klinischer Benefit) eines TKI in Verbindung mit der höheren Überlebensrate der CI (bei den Patienten mit Ansprechen) scheinen das Beste aus zwei Welten in sich zu vereinen. Allerdings müssen die Ergebnisse im Zusammenhang mit den jeweils eingeschlossenen Patienten interpretiert werden. Nach Daten des IMDC liegen die günstige, intermediäre und ungünstige Risikokonstellation bei einem Anteil von jeweils 18, 52 und 30% der Patienten mit mRCC vor (7). Ein Blick in Tabelle 1 zeigt, dass alle 3 dargestellten Studien weniger Patienten mit ungünstiger Risikokonstellation eingeschlossen haben, als es dem Durchschnitt in der Normalpopulation entspricht. Darüber hinaus sind in der Keynote-426-Studie zudem mehr Patienten mit günstiger Risikokonstellation eingeschlossen worden. Dies mag bedingen, dass die Erfolgschancen für das Ansprechen für beide Komponenten, TKI und CI, etwas günstiger waren als in den beiden anderen Studien. Die universelle Indikation dieser Kombination für alle Risikogruppen wurde zwar bereits formuliert, bei der günstigen Risikogruppe muss jedoch noch eine längere Nachbeobachtungszeit abgewartet werden, bis eine aussagekräftige Analyse des Gesamtüberlebens erfolgen kann, da hier erst 17 von 269 Ereignissen stattgefunden hatten (3).
 
Tab. 2: Therapieempfehlungen des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Erstlinie (in Klammern schwache Empfehlung) (mod. nach (6)). IMDC=International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IFN=Interferon
Tab. 2: Therapieempfehlungen des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Erstlinie (in Klammern schwache Empfehlung) (mod. nach (6)). IMDC=International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IFN=Interferon


Bei Patienten mit günstiger Risikokonstellation wird Pembrolizumab und Axitinib als neuer Standard empfohlen. Avelumab und Axitinib kann laut europäischer Leitlinie wegen des ausstehenden Überlebensvorteils noch nicht uneingeschränkt empfohlen werden (Tab. 2) (6). Bei Patienten, die eine Kontraindikation gegen CI haben, diese Therapie nicht wünschen oder einen sehr langsamen metachronen Verlauf und geringe Metastasierung aufweisen, kann auch eine TKI-Monotherapie zum Einsatz kommen. Die Frage, ob bei intermediärem/ungünstigem Risiko eher eine TKI + CI- oder Immunkombination zum Einsatz kommen sollte, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Der höheren Ansprechrate und dem etwas breiteren klinischen Benefit von Pembrolizumab und Axitinib steht die langfristige Aussicht auf TKI-Nebenwirkungen und geringere Rate an kompletten Remissionen entgegen. Bei Nivolumab und Ipilimumab ist die 10% höhere Wahrscheinlichkeit einer primären Progredienz und das Risiko erheblicher immunvermittelter Nebenwirkungen zu bedenken, jedoch ist für die Patienten, die auf diese Therapie ansprechen, die Aussicht auf ein langes Gesamtüberleben bei guter Lebensqualität unter Nivolumab attraktiv.

Für seltene Subtypen des RCCs wie papilläre Tumoren spricht nichts gegen die Gabe eines CI, sarkomatoid differenzierte Tumoren sollten unbedingt einen CI als Kombination in der Erstlinie erhalten.

Literatur:

(1) Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2019;20(10): 1370-85.
(2) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277-90.
(3) Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116-27.
(4) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103-15.
(5) McDermott DF et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4513).
(6) Albiges F et al. Eur Urol 2019;76:151-56.
(7) Heng D et al. Lancet Oncol 2013;14(2):102-3.


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