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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2018
Seite 1/3
Stand der Immuntherapie beim HCC

J. Weiß, A. Geier, Universitäts-klinikum Würzburg.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Tumorerkrankungen und liegt bei den tumorbedingten Todesursachen an dritter Stelle. Stehen bei Karzinomen im frühen Stadium kurative Verfahren zur Verfügung, kommt im fortgeschrittenen Stadium meist nur eine systemische Therapie in Frage. Lange Zeit stand hier lediglich Sorafenib zur Verfügung, doch mittlerweile gibt es mit Lenvatinib eine weitere Erstlinientherapie, mit Regorafenib auch erstmalig eine Option in der Zweitlinie. Da die Möglichkeiten der systemischen Therapie bei diesen insgesamt fragilen Patienten begrenzt sind und es hier in den letzten Jahren zu keinen wesentlichen Verbesserungen kam, rückte die Immuntherapie, die bei verschiedenen anderen Tumoren Erfolge zeigte, auch beim HCC zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses.
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Fachinformation
Das HCC steht bei den Karzinomen in der Häufigkeit an der sechsten Stelle; im Jahr 2012 wurden weltweit 782.000 neue Fälle diagnostiziert, 746.000 Menschen starben an dem Tumor. Damit weist das HCC eine altersstandardisierte Inzidenzrate von 10,1 pro 100.000 Personenjahren auf. Bei Patienten mit einer Leberzirrhose zählt das HCC zu den häufigsten Todesursachen (1). Basierend auf der zu erwartenden Zunahme Fettleber-assoziierter Leberzirrhosen in westlichen Ländern ist in der näheren Zukunft mit einer weiter steigenden HCC-Inzidenz zu rechnen (2).
 
Zur Einteilung und Prognoseeinschätzung dieses Tumors existieren unterschiedliche Staging-Systeme, allen voran das bekannte TNM-System, aber auch der Japan Integrated Staging Score, der Chinese University Prognostic Index, das Cancer of the Liver Italian Program oder das Okuda-System (3). Da bei Patienten mit HCC in den meisten Fällen eine Lebererkrankung zugrunde liegt bzw. bereits eine Leberzirrhose besteht, sollte ein optimales Staging-System nicht nur die Tumorlast, sondern auch die Leberfunktion berücksichtigen.
 
Aus diesem Grund ist das heute in Europa gebräuchlichste System das Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-System. Dieses unterteilt die Tumorerkrankung in die Stadien
  • 0 (eine Läsion ≤ 2 cm, Leberfunktion Child A, ECOG Performance-Status (PS) 0),
  • A (eine Läsion oder 3 Läsionen ≤ 3 cm, Child A oder B, ECOG-PS 0),
  • B (Multinoduläre Erkrankung, Child A oder B, ECOG-PS 0),
  • C (Pfortaderinvasion oder Fernmetastasen, Child A oder B, ECOG-PS 1-2) und
  • D (jegliches Tumorstadium, Child C, ECOG-PS 3-4)
und liefert gleichzeitig einen Therapiealgorithmus für die Behandlung des HCC (4).
 
Auch die Deutsche Leitlinie der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) und die Europäische Leitlinie der EASL (European Association for the Study of the Liver) geben stadienadaptierte Behandlungsempfehlungen. Kurz gefasst stehen für Patienten im Stadium 0 und A kurative Verfahren wie Resektion oder Radiofrequenz- bzw. Mikrowellenablation zur Verfügung, in ausgewählten Fällen auch die Ethanol-Injektion. Unter bestimmten Voraussetzungen besteht die Möglichkeit zur Lebertransplantation, mit der die zugrundeliegende Leberzirrhose gleichzeitig geheilt wird. Therapie der Wahl bei Patienten im Stadium B sind transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder die selektive interne Radiotherapie (SIRT), Patienten im Stadium C werden i.d.R. einer systemischen Therapie zugeführt, zu der auch die Immuntherapien zählen. Für Patienten im Stadium D steht i.d.R. aufgrund der dekompensierten Leberfunktion nur das Konzept der Best Supportive Care (BSC) zur Verfügung (5, 6). Einen Meilenstein in der Behandlung des HCC stellte im Jahr 2007 die Einführung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib dar, der ersten zugelassenen systemischen Therapie dieses Tumors. In der SHARP-Studie, die letztlich zur Zulassung des Wirkstoffs führte, fand sich unter Therapie mit Sorafenib gegenüber Placebo eine Verlängerung der medianen Gesamt-überlebenszeit (mOS) von 7,9 auf 10,6 Monate (7). Eine Studie im asiatisch-pazifischen Raum erbrachte vergleichbare Ergebnisse (8). Nach der Zulassung von Sorafenib führten lange Jahre verschiedene klinische Studien mit neuen Substanzen zu keinerlei Fortschritten in der systemischen Therapie des HCC. Erst rund 10 Jahre später stand dann mit dem Multikinase-Inhibitor Regorafenib ein Medikament zur Zweitlinientherapie zur Verfügung, das bei Patienten mit Progress unter Sorafenib zu einer Verlängerung des mOS von 7,8 auf 10,6 Monate führte (9). In letzter Zeit ist Bewegung in die systemische Therapielandschaft des HCC gekommen: Mittlerweile steht mit dem kürzlich zugelassenen Multikinase-Inhibitor Lenvatinib, der gegen den VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Rezeptor 1-3, den PDGF (Platelet Derived Growth Factor)-Rezeptor, die Rezeptor-Tyrosinkinase RET und die Tyrosinkinase KIT gerichtet ist, ein weiteres Medikament in der Erstlinie zur Verfügung, das sich in einer Noninferioritätsstudie gegenüber Sorafenib als nicht unterlegen erwies. In der offenen Phase-III-Studie zeigte sich unter Lenvatinib ein mOS von 13,6 Monaten, unter Sorafenib 12,3 Monate (10). Auch der Multikinase-Inhibitor Cabozantinib, der u.a. gegen den VEGF-Rezeptor 1-3, MET bzw. HGFR (Hepatocyte Growth Factor Receptor) und AXL gerichtet und bereits seit einiger Zeit zur Behandlung des Schilddrüsen- und des Nierenzellkarzinoms zugelassen ist, hat mittlerweile eine Zulassung als Zweitlinientherapie beim HCC für Patienten, die mit Sorafenib vorbehandelt wurden, erhalten. Cabozantinib zeigte in der Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie CELESTIAL bei 707 Patienten mit fortgeschrittenem HCC nach Vorbehandlung mit Sorafenib in der Zweitlinientherapie vielversprechende Ergebnisse. Unter einer oralen Gabe von 60 mg Cabozantinib täglich ergab sich ein mOS von 10,2 Monaten gegenüber 8,0 Monaten unter Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen bestanden in einer palmar-plantaren Erythrodysästhesie (17% vs. 0%), einer Hypertonie (16% vs. 2%), erhöhten GOT-Werten (12% vs. 7%), Fatigue (10% vs. 4%) und Diarrhoen (10% vs. 2%). Auch hier erscheint eine Zulassung möglich (11).
 
Vor dem Hintergrund einer für lange Zeit stagnierenden Entwicklung in der systemischen Therapie des HCC und den offensichtlichen Erfolgen der Immuntherapien bei anderen Tumoren, rücken diese Substanzen nun auch beim HCC in den Mittelpunkt des -Interesses, allen voran die Checkpoint-Inhibitoren (CIs).
 
Tumorzellen bilden Neoantigene aus, die von aktivierten T-Lymphozyten erkannt werden können. Auf diese Weise ist dann eine Immunantwort möglich, die eine Zerstörung der Tumorzellen zur Folge hat. Tumorzellen besitzen aber die Eigenschaft, sich dieser antitumorösen Immunantwort zu entziehen. Die Immun-Checkpoint-Proteine PD-1 (Programmed Death Protein 1) mit den dazugehörigen Liganden PD-L1 und PD-L2 sowie CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) dienen normalerweise dazu, durch Suppression der T-Lymphozyten eine überschießende Immunantwort zu verhindern. Durch Expression von PD-L können sich Tumorzellen somit gezielt vor der Immunantwort schützen und die T-Zell-Aktivierung blockieren; der genaue Mechanismus des CTLA-4-Wegs ist derzeit noch nicht komplett klar. Letztlich führt aber die Aktivierung beider Wege zu einer gesteigerten T-Zell-Antwort, eine Blockade der Checkpoint-Proteine kann demnach eine Steigerung der anti-tumorösen Immunreaktion zur Folge haben (12) (Abb. 1).
 
Abb. 1: Tumor-Mikroumgebung. MHC=major histocompatibility complex, TCR=T-cell receptor
Tumor-Mikroumgebung


 
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