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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 NSCLC: Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren sind effektiv bei EGFR- oder ALK-Mutation

Mit Dacomitinib gegen die EGFR-Tyrosinkinase und Lorlatinib gegen die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) sind ab sofort 2 neue orale zielgerichtete Therapien für NSCLC-Patienten mit entsprechenden aktivierenden Treibermutationen verfügbar.
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Fachinformation
„Der als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung zugelassene Zweitgenerations-TKI Dacomitinib hemmt mit EGFR, HER2 und HER4 gleich mehrere, für das Tumorwachstum und die Resistenzentwicklung wesentliche Kinasen“, sagte PD Dr. Wilfried Eberhardt, Essen.

In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ARCHER 1050 bekamen insgesamt 452, nicht TKI-vorbehandelte Patienten aus Asien und Europa mit aktivierender EGFR-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC entweder Dacomitinib (45 mg oral, QD, n=227) oder den Erstgenerations-TKI Gefitinib (250 mg oral, QD, n=225) (1). Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), verblindet beurteilt durch unabhängige Prüfer. Das mediane PFS nach 2 Jahren als primärer Endpunkt betrug unter Dacomitinib 30,6%, unter Gefitinib nur 9,6%, die mediane Dauer des PFS war dabei mit 14,7 vs. 9,2 Monaten unter Dacomitinib um 5 ,5 Monate verlängert (HR=0,59).

Ergänzend wies Eberhardt darauf hin, dass der PFS-Vorteil sich sowohl bei Exon 19-Deletion als auch bei L858R-Mutation zeigte. Eine aktualisierte Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab zudem – erstmals für einen Head-to-head-Vergleich zweier EGFR-TKIs – mit 34,1 vs. 26,8 Monaten eine signifikante Verbesserung des OS (2). Damit zeige sich „Dacomitinib als neue, hocheffektive Therapieoption für Patienten mit nachgewiesener aktivierender EGFR-Mutation.“

Beim ALK+ NSCLC ist aufgrund regelhafter Resistenzentwicklungen mit Progression eine sequenzielle Abfolge verschiedener ALK-TKIs notwendig. Dabei wird oft mit der Erstgenerationssubstanz Crizotinib begonnen, die bei Progress von einer Therapie mit einem Zweitgenerations-ALK-TKI abgelöst wird, so Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg. Lorlatinib, der erste ALK-TKI der dritten Generation, eröffnet nun nach Versagen etwa auf einen Zweitlinien-TKI wie Alectinib eine weitere Option für diese intensiv vorbehandelten Patienten. Nach In-vitro-Daten hängt die Wirksamkeit von Lorlatinib deutlich weniger vom Mutationsstatus ab als die Effektivität der Zweitgenerations-ALK-TKIs, was auch in einer klinischen Phase-I/II-Studie bestätigt wurde (3). Von 139 Patienten mit progredientem ALK+ NSCLC unter einem ALK-TKI sprachen hierbei 42,9% und nach Vorbehandlung mit mindestens 2 ALK-TKIs noch 39,6% auf Lorlatinib an. Zudem war Lorlatinib bei 55,6% bzw. 53,1% der Patienten auch intrakraniell wirksam. Neben der breiten Wirksamkeit bei Resistenzmutationen sind insbesondere das handhabbare Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil sowie die gute Liquorpenetration wichtige Faktoren bei Patienten mit Hirnmetastasen, so Thomas, der der Substanz auch als neue Erstlinienoption gute Chancen für bestimmte ALK-Fusionsvarianten einräumte.

Dr. rer. nat. Andreas Häckel

Quelle: Launch-Pressekonferenz „Zusätzliche Perspektiven durch neue zielgerichtete Therapien beim NSCLC – Dacomitinib und Lorlatinib erweitern Möglichkeiten der Sequenztherapie“, 19.06.2019, Frankfurt am Main; Veranstalter: Pfizer

Literatur:

(1) Wu Y-L et al. Lancet Oncol 2017;18(11): 1454-66.
(2) Mok TS et al. J Clin Oncol 2018; doi: 10.1200/JCO.2018.78.7994 (Epub ahead of print).
(3) Solomon BJ et al. Lancet Oncol 2018; 19: 1654-67.


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