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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019
Seite 1/5
Moderne Präzisionsmedizin als Therapiegrundlage beim PDAC

T. Reißig1,2,3, J. Siveke2,3. 1Innere Klinik (Tumorforschung), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen, 2Brückeninstitut für Experimentelle Tumortherapie (BIT), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen, 3Abteilung für Translationale Onkologie Solider Tumore, Deutsches Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg.

Nur 8-9% der Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) überleben länger als 5 Jahre. Die zentralen Gründe hierfür liegen in der späten Diagnosestellung, der aggressiven und komplexen Tumorbiologie und der ausgeprägten Therapieresistenz. Während Kombinationschemotherapien wie FOLFIRINOX und Gemcitabin/nab-Paclitaxel den Standard in der Erstlinientherapie darstellen, wird intensiv an neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen geforscht, von denen im Folgenden einige dargestellt und bewertet werden sollen. Hierbei werden die gestörte DNA damage response, die Rolle des Onkogens KRAS sowie die molekularen Subtypen im Hinblick auf mögliche Behandlungen beleuchtet und neuere Entwicklungen zur Immuntherapie sowie antistromalen Therapie beschrieben.
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Das PDAC ist die aggressivste solide Tumorerkrankung. So liegt bereits bei Diagnosestellung bei 80-85% der Patienten ein fortgeschrittenes Stadium vor und eine Heilung ist nicht mehr möglich (1). Nur 8-9% der Patienten leben noch 5 Jahre nach der Diagnosestellung (2). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren für Männer und 75 Jahren für Frauen (2); es sind jedoch auch deutlich jüngere Patienten betroffen. Für das Jahr 2018 wurden in Deutschland etwa 19.000 Neuerkrankungen zu gleichen Teilen für Männer und Frauen prognostiziert (2). Auch wenn sich das Verständnis der Tumorbiologie des PDAC in den letzten Jahren erheblich erweitert hat, besteht angesichts der genannten Zahlen weiterhin ein hoher Bedarf an effektiveren Therapien. Seit vielen Jahren beruht die Therapie auf Kombinationschemotherapien und ist dabei abhängig von der klinischen Verfassung des Patienten, die allgemein unter dem Performance-Status (PS) nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zusammengefasst wird. Bei einem ECOG-PS von 0-1 und in Abhängigkeit von weiteren Faktoren wie Alter, Komorbiditäten und der Toxizitätstoleranz besteht die Erstlinientherapie aus FOLFIRINOX (3) oder Gemcitabin/nab-Paclitaxel (zugelassen für die Erstlinie) (4). Bei eingeschränktem PS empfiehlt sich eine Monotherapie mit Gemcitabin (5). Eine zielgerichtete Therapie mit Gemcitabin und dem EGFR-Inhibitor Erlotinib, obwohl formal positiv und zugelassen in der Erstlinientherapie, hat sich klinisch aufgrund des geringen Zusatznutzens von im Mittel 14 Tagen nicht etabliert (6). In der Zweitlinie gibt es positive Phase-III-Daten für Kombinationen aus nal-Irinotecan und 5-FU/Folinsäure (7) (zugelassen für die Zweitlinie) oder Oxaliplatin mit 5-FU/Folinsäure (sog. OFF-Protokoll) (Abb. 1) (8-10). Bei allen Therapieansätzen ist die häufig primäre oder auch im Verlauf auftretende Therapieresistenz ein Kernmerkmal dieser Erkrankung. Sie spiegelt sich u.a. auch in einem Versagen aller bisherigen, zielgerichteten Therapieansätze in Phase-III-Studien hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) wider.
 
Abb. 1: Therapeutische Möglichkeiten des metastasierten PDAC. Orange umrandete Therapien sind in Deutschland zugelassen. Studiennachweise finden sich im Text. 5-FU=5-Fluorouracil, LV=Leucovorin, MSI=Mikrosatelliteninstabilität, dMMR=defiziente DNA-Mismatch-Repair
Therapeutische Möglichkeiten des metastasierten PDAC


Für die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen ist das Verständnis der Pathogenese und des Progressionsmodells des PDAC relevant. So entwickeln sich, i.d.R. ausgehend vom Auftreten einer onkogenen Mutation im KRAS-Gen (meist in Exon 2), aus gesunden Epithelzellen des Pankreas Vorläuferzellen, die pankreatischen intra-epithelialen Neoplasien (PanIN). Aus dem high-grade-PanIN, dem Carcinoma in situ, kann ein Karzinom hervorgehen (11). Die morphologische Progression ist durch zunehmende genetische Veränderungen gekennzeichnet. So tritt bereits im frühen Stadium (low-grade-PanIN) bei 90% der Fälle eine Mutation im KRAS-Gen auf. Der im Verlauf auftretende Verlust des Tumorsuppressorgens CDKN2A (90-95%) führt zum Verlust einer Proliferationshemmung durch den Cyclin-D-Kinasen (CDK)4/6-Komplex, sodass der Übergang von der G1- in die S-Phase fortgesetzt wird (12). Weitere Veränderungen finden sich häufig in TP53 (50-85%) und SMAD4 (50%) (13). TP53 führt als Tumorsuppressor zur Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen sowie gegebenenfalls zur Apoptose der Zelle; mutiert führen die fehlenden Kontrollmechanismen zum unkontrollierten Wachstum (14). SMAD4 ist wesentlicher Bestandteil im transforming growth factor β (TGF-β)-Signalweg und spielt dort eine Rolle in der Differenzierung und Proliferation (15, 16). Diese 4 Veränderungen charakterisieren nahezu alle PDAC und galten lange als undruggable, d.h. mit Medikamenten nicht zielgerichtet therapierbar. Therapeutisch relevant ist in den vergangenen Jahren v.a. der KRAS-Status in den Fokus gerückt, worauf im Abschnitt „Diagnostik“ eingegangen wird.

 
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