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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Mai 2019 Kombinierte Immun-Chemotherapie erfolgreich beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Aktuelle Studiendaten, die beim 60. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) e.V. vorgestellt wurden, zeigen, dass eine kombinierte Immun-Chemotherapie aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren gemeinsam mit (nab-)Paclitaxel und Carboplatin das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert.
Die Behandlung des NSCLC hat sich in den letzten Jahren enorm weiterentwickelt, insbesondere in der metastasierten Situation. So eröffnet der Nachweis von aktivierenden Treibermutationen die Möglichkeit, Patienten zielgerichtet zu behandeln. Zudem hat die Immunonkologie mit der Zulassung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren Einzug in die Behandlung des NSCLC gehalten und macht der rein Platin-basierten Kombinationstherapie in der Erstlinie zunehmend Konkurrenz.

Es liegen bereits die Daten mehrerer klinischer Phase-III-Studien beim NSCLC vor, in denen eine Chemotherapie gemeinsam mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (anti-PD-1 oder anti-PD-L1) erfolgreich eingesetzt wurde. Als Chemotherapie-Backbone diente dabei jeweils Carboplatin, ergänzt entweder durch Paclitaxel oder nab-Paclitaxel (beim Adenokarzinom z.T. auch durch Pemetrexed) (1-4).


Pembrolizumab + Carboplatin/(nab-)Paclitaxel erfolgreich beim Plattenepithel-NSCLC

Mitte März 2019 und damit zeitlich überlappend zum DGP-Kongress in München wurde die EU-Zulassung für die Kombination aus dem PD-1--Inhibitor Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel oder nab-Paclitaxel für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Platten-epithelkarzinom-Histologie erteilt. Die Zulassung beruht auf den erstmals beim ASCO-Meeting 2018 präsentierten Daten der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie Keynote-407, die eine vielversprechende Wirksamkeit der Kombination aus Pembrolizumab mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel bei 560 Patienten mit Plattenepithel-NSCLC gezeigt hatte (2). Die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors zur Chemotherapie mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel verlängerte das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten signifikant. Unter der Kombination Carboplatin/(nab-)Paclitaxel + Pembrolizumab lag das mediane OS bei 15,0 gegenüber 11,3 Monaten in der alleinigen Chemotherapiegruppe (HR=0,64; 95%-KI: 0,49-0,85; p=0,0008).

Der Überlebensvorteil betraf dabei alle vorher definierten Patientensubgruppen und war weitgehend unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression der Tumoren (TPS < 1%: HR=0,61; TPS 1-49%: HR=0,57; TPS ≥ 50%: HR=0,64) (Abb. 1). Besonders ausgeprägt war der Überlebensbenefit bei Frauen, jüngeren Patienten (< 65 Jahre), Patienten asiatischer Herkunft und bei Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status (PS) 0). Zudem zeigte sich ein stärkerer Überlebensvorteil, wenn nab-Paclitaxel anstelle von Paclitaxel als Kombinationspartner für Carboplatin und Pembrolizumab eingesetzt wurde (HR=0,67 vs. 0,59). Dies qualifiziert nab-Paclitaxel als besonders geeigneten Kombinationspartner einer kombinierten Immun-Chemotherapie.
 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) nach PD-L1-Expression in der Keynote-407-Studie (mod. nach (2)).
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) nach PD-L1-Expression in der Keynote-407-Studie (mod. nach (2)).


Auch hinsichtlich des PFS zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Patienten, die neben der Chemotherapie mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel auch den Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten hatten (median 6,4 vs. 4,8 Monate; HR=0,56; 95%-KI: 0,45-0,70; p<0,0001). Der PFS-Vorteil war bei den PD-L1-hochexprimierenden Patienten (TPS ≥ 50%) mit einer HR von 0,37 besonders stark ausgeprägt. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 57,9% gegenüber 38,4% unter alleiniger Chemotherapie (p=0,0004). In der Gruppe, welche die kombinierte Immun-Chemotherapie erhalten hatte, sprachen die Patienten auch länger auf die Behandlung an als in der Vergleichsgruppe und standen länger unter der Therapie.

Unerwünschte Ereignisse ab Grad 3 traten bei 69,8% der Patienten im Kombinations- und bei 68,2% der Patienten im Chemotherapie-Arm auf, am häufigsten Anämie, Alopezie, Neutropenie, Nausea, Thrombozytopenie und -Diarrhoe. In der Pembrolizumab-Gruppe wurden in 10,2% der Fälle immunvermittelte Nebenwirkungen ab Grad 3 dokumentiert, in der Vergleichsgruppe bei 3,2%. Neue Sicherheits-signale wurden nicht beobachtet.


IMpower130: Erfolgreiche Dreifachkombination mit PD-L1-Inhibitor

In der Studie IMpower130 wurde im Rahmen der kombinierten Immun-Chemotherapie erstmals auf Paclitaxel verzichtet und allein nab-Paclitaxel als Taxan-Kombinationspartner eingesetzt (5, 6). Diese Wahl ist möglicherweise der vergleichsweise guten Verträglichkeit der Kombination nab-Paclitaxel/Carboplatin und ihren positiven Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten geschuldet (7).

Aktualisierte Daten der Studie stellte Prof. Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, im Rahmen einer Posterpräsentation beim DGP-Kongress vor (6). In die Studie wurden Chemotherapie-naive Patienten mit NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom-Histologie im Stadium IV mit messbarer Erkrankung (RECIST v1.1) und gutem Allgemeinzustand (ECOG-PS 0 oder 1) eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte 2:1 in die Behandlungsgruppen Atezolizumab (1.200 mg i.v.) + Carboplatin AUC 6 mg/ml/min + nab-Paclitaxel 100 mg/m2 i.v. (Arm A) vs. Carboplatin/nab-Paclitaxel (Arm B), jeweils für 4 bis 6 Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie (in Arm A Atezolizumab, in Arm B beste unterstützende Behandlung oder Pemetrexed) bis zum Krankheitsprogress. Koprimäre Studienendpunkte waren das PFS und OS, beide ermittelt in der Intention-to-treat-Population bei Patienten ohne EGFR- und ALK-Mutationen (ITT-WT-Population) (5, 6).

Nach einem medianen Follow-up von 19 Monaten wurde in Arm A unter dem Einfluss des Immun-Checkpoint-Inhibitors eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des medianen OS (18,6 vs. 13,9 Monate; HR=0,79; p=0,033) und medianen PFS (7,0 vs. 5,5 Monate; HR=0,64; p<0,0001) im Vergleich zu Arm B dokumentiert (6).


Keine neuen Sicherheitssignale

Unter den behandelten Patienten hatten 73,2% in Arm A und 60,3% in Arm B unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4, die auf die Behandlung zurückgeführt werden konnten. Die Kombination aus Atezolizumab + Chemotherapie hatte dabei ein ähnliches Verträglichkeitsprofil wie die Einzelsubstanzen und es wurden keine neuen -Sicherheitssignale beobachtet.


Fazit

Die aktuellen Daten der Studien Keynote-407 und IMpower130 belegen erneut die Wirksamkeit einer kombinierten Immun-Chemotherapie beim fortgeschrittenen NSCLC und unterstreichen das gut handhabbare Sicherheitsprofil nicht nur von PD-(L)1-Inhibitoren, sondern auch von ihren Chemotherapie-Kombinationspartnern Carboplatin und nab-Paclitaxel.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Kollmeier J. Vortrag im Rahmen der wissenschaftlichen Session „2018: Was gab es Neues in der Onkologie“, DGP 2019, München.
(2) Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 105).
(3) Jotte RM et al. J Clin Oncol 36; 2018 (suppl. abstr. LBA9000).
(4) Socinski MA et al. Ann Oncol 2018; 29: mdy424.077-mdy424.077.
(5) Cappuzzo F et al. ESMO 2018, Abstract LBA53.
(6) Cappuzzo F et al. DGP 2019, Abstract P242.
(7) Thomas M et al. Lung Cancer (Auckl) 2017; 8:207-216.


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