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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juni 2020 Immuntherapie als zukünftige Behandlungsoption beim frühen TNBC

Das frühe triple-negative Mammakarzinom (eTNBC) stand im Fokus eines Symposiums beim EMSO Breast Cancer Virtual Meeting. Prof. Dr. Frederik Marmé, Mannheim, stellte zukünftige Behandlungsperspektiven anhand aktueller Entwicklungen vor.
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Das eTNBC sollte vorzugsweise im neoadjuvanten Setting behandelt werden, so Marmé. Die bevorzugte Standardbehandlung sind dosisdichte Anthrazyklin- und Taxan-haltige Regime, Platin-basierte Regime können in Betracht gezogen werden, sind aber umstritten. Entsprechend der CREATE-X-Studie kommt für Patienten ohne pathologische Komplettremission (pCR) im post-neoadjuvanten Setting Capecitabin in Frage. Im Hinblick auf die Entwicklungen der letzten Jahre sieht Marmé Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung für das eTNBC am weitesten fortgeschritten.

Erfahrungen mit CI-Therapien beim metastasierten TNBC haben eine bessere Wirksamkeit bei weniger vorbehandelten Patienten gezeigt: auf den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab und den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab sprechen in der Erstlinie ca. 20-24% der mTNBC-Patienten an, bei ≥ 2 vorherigen Therapielinien nur noch ca. 6%. Die Ergebnisse der IMpassion-130-Studie mit Atezolizumab + nab-Paclitaxel sowie der Keynote-119-Studie mit Pembrolizumab mono legen nahe, dass von einer Immuntherapie scheinbar nur Patienten profitieren, deren Tumoren oder Immunzellen im Tumor PD-L1 exprimieren. Die Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie steigert die Ansprechraten, und der Benefit des Gesamtüberlebens (OS) scheint ausgeprägter zu sein als der Benefit des progressionsfreien Überlebens (PFS), so Marmé.

Auch beim eTNBC gibt es bereits Daten zum Einsatz von CIs. In der Phase-II-Studie I-SPY 2, die verschiedene zielgerichtete Therapien in Kombination mit Paclitaxel im Vergleich zu einer Standardchemotherapie untersucht, erhielten Patienten in einem experimentellen Arm neoadjuvant entweder 4 Zyklen Paclitaxel + Pembrolizumab oder nur Paclitaxel, gefolgt jeweils von 4 Zyklen Doxorubicin + Cyclophosphamid. In der TNBC-Subgruppe lag die geschätzte pCR-Rate mit der Chemoimmuntherapie (n=29) bei 60% vs. 20% mit Chemotherapie (n=85). In der GeparNUEVO-Studie betrug die pCR-Rate unter einer neoadjuvanten Anti-PD-L1-Therapie mit Durvalumab, gefolgt von nab-Paclitaxel + Durvalumab, und ECx4 + Durvalumab (n=88) 53,4% vs. 44,2% mit Placebo, gefolgt von nab-Paclitaxel + Placebo und ECx4 + Placebo (n=86). Die Steigerung der pCR-Rate um fast 10% war jedoch nicht signifikant. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten in fortgeschritteneren Stadien und jüngere mehr profitierten: hier betrug der Unterschied in der pCR-Rate 17,2% bzw. 26,3%. Die Phase-1b-Studie Keynote-173 sollte das beste Chemotherapie-Backbone (nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Carboplatin, gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid) für eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie mit Pembrolizumab herausfinden. Die pCR-Rate betrug in der Gesamtpopulation 60%.

Diese Ergebnisse führten zur Phase-III-Studie Keynote-522. TNBC-Patienten (T1c N1-2 oder T2-4 N0-2) erhielten in der neoadjuvanten Phase Carboplatin + Paclitaxel, gefolgt von Doxo/Epirubicin + Cyclophosphamid entweder in Kombination mit Pembrolizumab oder Placebo, und führten in der adjuvanten Phase nach der OP die Pembrolizumab- bzw. Placebo-Therapie fort. 83% der Patienten waren PD-L1-positiv (CPS ≥ 1), 48% waren nodal-negativ (N0). Die Addition von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie steigerte die pCR-Rate (ypT0 ypN0 und ypT0/Tis) signifikant um 13,6% (64,8% vs. 51,2%; p=0,00055). Eine Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 15,5 Monaten zeigte bezüglich des ereignisfreien Überlebens (EFS) einen klinisch bedeutsamen Vorteil für die Pembrolizumab-Gruppe (7,4% Ereignisse vs. 11,8%; HR=0,63). „Es wird von entscheidender Bedeutung sein, zu sehen, wie sich dieser Effekt mit zunehmender Datenreife entwickelt“, meinte Marmé. Ähnlich wie in der GeparNUEVO-Studie, profitierten Patienten in höheren Stadien stärker von der Pembrolizumab-Hinzunahme. Bei Patienten mit positiven Lymphknoten war die pCR-Rate mit der Chemoimmuntherapie 20,6% höher als mit alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie. Etwas erstaunlich, so Marmé, war, dass die Steigerung der pCR-Rate unabhängig vom PD-L1-Status war: in der Gruppe der PD-L1-negativen Patienten betrug die pCR-Differenz 18,3%. Die Rate an pCRs stieg jedoch mit zunehmender PD-L1-Expression im Pembrolizumab- sowie im Kontroll-Arm an.

In der NeoTRIP-Studie wurde die Addition von Atezolizumab zu einer neoadjuvanten Chemotherapie (Carboplatin + nab-Paclitaxel) untersucht. Nach der OP erhielten die Patienten 4 Zyklen einer Anthrazyklin-basierten adjuvanten Therapie. Für diese Therapiekombination zeigte sich in der pCR-Rate kein Unterschied zur alleinigen Chemo (43,5% vs. 40,8%), auch nicht für PD-L1-positive Patienten (51,9% vs. 48,0%). Ein Grund, warum die Ergebnisse von Keynote-522 und NeoTRIP so unterschiedlich sind, könnte laut Marmé das unterschiedliche Chemotherapie-Backbone sein, d.h. nab-Paclitaxel könnte ein besserer Kontroll-Arm gewesen sein, wodurch das Delta kleiner ausgefallen ist. Es könnte auch an der unterschiedlichen Patientenanzahl liegen (Keynote-522: n=1.174; NeoTRIP: n=280) oder an Unterschieden in der Zusammensetzung der Patientenpopulation (49% lokal fortgeschritten in NeoTRIP). Außerdem könnte die Langzeitwirksamkeit wichtiger sein. Es bleibt abzuwarten, wie sich die pCR-Rate auf das EFS auswirkt, denn die EFS-Daten von NeoTRIP stehen noch aus. Es sind allgemein noch Fragen offen, z.B. welchen Einfluss die adjuvante CI-Therapie hat und wie Patienten mit eTNBC für eine CI-Therapie ausgewählt werden sollen.

(um)

Quelle: Industry satellite symposium „The evolving treatment landscape of early triple negative breast cancer”, ESMO Breast Cancer Virtual Meeting, 23.-24.05.2020; Veranstalter: MSD


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