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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. August 2016 Firstline-Therapie beim nicht resektablen Urothelkarzinom Stadium IV

H. Rexer, C. Ohlmann, AUO.

Eine randomisierte, unverblindete, multizenterische, globale Phase-III-Studie zur Bewertung einer Erstlinientherapie mit Durvalumab als Einzelwirkstoff und Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab gegenüber der Standard-Chemotherapie bei Patienten mit einem inoperablen Grad-4-Urothelialkarzinom (DANUBE) – Studie AB 51/15 der AUO.
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Fachinformation

Für Patienten mit einem nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom ist die derzeitige Standardtherapie eine Platin-basierte Chemotherapie (Gemcitabin + Cisplatin oder Gemcitabin + Carboplatin). Die Wirksamkeit der Standardtherapie ist jedoch mit einem mittleren progressionsfreien Überleben (PFS) von ca. 7,3 Monaten begrenzt, weshalb für diese Indikation neue Therapieansätze gesucht werden. Die vorliegende Studie vergleicht die Standardtherapie mit zwei alternativen Therapieansätzen: einer Monotherapie mit Durvalumab und einer Kombinationstherapie mit Durvalumab und Tremelimumab.

Durvalumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der die Signale von PD-L1 hemmt, wodurch der Tumor durch das körpereigene Immunsystem leichter erkannt werden kann. Bei Tremelimumab handelt es sich um einen humanen Anti-CTLA-4-Antikörper, der die CTLA-4-Aktivierung hemmt. Dadurch wird die T-Zellaktivierung und somit die gegen Krebszellen gerichtete Immunantwort des Körpers verbessert.

In der vorliegenden Studie werden die Patienten durch Randomisation einem von 3 Behandlungsarmen zugeteilt. Im Vergleichsarm erhalten die Patienten 70 mg/m2 Cisplatin an Tag 2 und 1.000 mg/m2 Gemcitabin an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 28-tägige Zyklen (für Cisplatin-ungeeignete Patienten wird Cisplatin durch Carboplatin 4,5-5 AUC an Tag 1 der Zyklen ersetzt). Im zweiten Therapiearm erhalten die Patienten 1,5 g Durvalumab i.v. alle 4 Wochen über 12 Monate (13 Zyklen), während im dritten Therapiearm 1,5 g Durvalumab i.v. alle 4 Wochen über 12 Monate (13 Zyklen) sowie 75 mg Tremelimumab alle 4 Wochen über 4 Monate (4 Zyklen) verabreicht werden.

Primärer Endpunkt der Studie ist das PFS bewertet nach RECIST 1.1; sekundäre Endpunkte sind u.a. Gesamtüberleben (OS), PFS bei PD-L1-negativen Patienten nach RECIST 1.1, objektive Ansprechrate, Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit sowie Lebensqualitätsparameter.

Für die Studie werden 525 Patienten benötigt, die in stratifizierter 1:1:1-Randomisierung auf die Behandlungsarme aufgeteilt werden. Kriterien für die Stratifizierung sind Cisplatin-Geeignetheit (ja/nein), PD-L1-Status (positiv/negativ) und viszerale Metastasierung (ja/nein). Die Rekrutierung soll bis Herbst 2016 abgeschlossen werden, dabei werden in den 8 deutschen Zentren (Tab. 1 und Abb. 1) ca. 30 Patienten erwartet. Die Zentren freuen sich über Zuweisung geeigneter Patienten. Ein- und Ausschlusskriterien sind im Folgenden aufgelistet:
 

Tab. 1: Kontaktdaten der Studienzentren.
Tab. 1: Kontaktdaten der Studienzentren.

Abb. 1: Aktuell teilnehmende Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Aktuell teilnehmende Studienzentren in Deutschland.


Einschlusskriterien

- Alter 18+
- Patienten mit histologisch oder zytologisch gesichertem, inoperablen Transitionalzellkarzinom der Harnblase Grad 4, die nicht zuvor mit einer Erstlinien-Chemotherapie behandelt worden sind
- Patienten, die sich für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie eignen/nicht eignen
- Eine fehlende Eignung für eine Behandlung mit Cisplatin liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
    • Kreatinin-Clearance (berechnet od. gemessen) < 60 mL/min
    • Audiometrischer Hörverlust ≥ CTCAE Grad 2
    • CTCAE Grad 2 periphere Neuropathie
    • NYHA Grad III Herzinsuffizienz
- Vor Randomisierung bekannter Tumor PD-L1-Status (immunohistochemischer Nachweis durch ein Referenzlabor)

Ausschlusskriterien
- Vorherige Exposition gegenüber einer immun-vermittelten Therapie, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf:
  • Andere anti-zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (CTLA-4) Antikörper
  • Andere Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper, einschließlich therapeutischer Antikrebsimpfungen
- Vorherige Organtransplantation, die eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderlich macht
- Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen innerhalb 3 Jahre vor Beginn der  Behandlung
- Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression (Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen im Screening sollte ein cCT/cMRT vor Eintritt in die Studie durchgeführt werden)
- Aktive Infektion, u.a. Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV
- Aktuelle oder vorausgehende Anwendung von Immunsuppressiva binnen 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparates
- Patienten, die in den 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparates einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben

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