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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Juli 2018
Seite 1/2
Ergebnisse der TOPACIO- und QUADRA-Studie

Die Daten der TOPACIO-Studie zeigen eine vielversprechende Aktivität von Niraparib (Zejula®) in Kombination mit einem Anti-PD-1 monoklonalen Antikörper beim Platin-resistenten bzw. Platin-refraktären Ovarialkarzinom und beim triple-negativen Mammakarzinom. Die Wirksamkeit ist nicht auf Patientinnen mit BRCA-Mutation beschränkt und unterstützt die Durchführung von Zulassungsstudien in diesen Indikationen. Die Ergebnisse der QUADRA-Studie zeigen ein dauerhaftes Ansprechen der Patientinnen mit stark vorbehandeltem rezidivierten Ovarialkarzinom auf die Therapie mit Niraparib auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und legen eine Ausweitung der Zulassung von Niraparib nahe.
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„Die vielversprechenden Daten, die auf dem diesjährigen ASCO-Jahreskongress präsentiert wurden, demonstrieren das Potential von Niraparib, nicht nur als Monotherapie bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, sondern auch in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper, denn sie zeigen einen bedeutsamen klinischen Benefit auch bei Patientinnen, bei denen keine BRCA-Mutation vorliegt“, sagte Dr. Mary Lynne Hedley, President und COO von Tesaro. „Unsere Strategie in der klinischen Entwicklung in der Onkologie ist es, uns auf rationale therapeutische Kombinationen zu fokussieren. Das Grundgerüst für diese Strategie bilden Niraparib und unser Anti-PD-1-Antikörper TSR-042. Die Ergebnisse der TOPACIO-Studie unterstreichen die Bedeutung von Kombinationsstudien beim Ovarial- und Mammakarzinom. In diesen Settings haben wir mit der Vorbereitung von Zulassungsstudien für Niraparib in Kombination mit TSR-042 begonnen. Die Ergebnisse der QUADRA-Studie machen deutlich, dass Niraparib als Lateline-Therapie nicht nur bei Patientinnen mit BRCA-Mutation wirksam ist – dem einzigen Setting, in dem PARP-Inhibitoren in den USA derzeit zugelassen sind. Wir beabsichtigen, im letzten Quartal 2018 einen Antrag auf Erweiterung der Zulassung (Supplemental New Drug -Application, sNDA) einzureichen.“


TOPACIO: Ermutigende Wirksamkeit von Niraparib + PD-1-Inhibitor beim Platin-resistenten/-refraktären Ovarialkarzinom

In früheren klinischen Studien waren Monotherapien mit einem PARP-Inhibitor oder mit einem Anti-PD-1-Antikörper in der Therapie des schwierig zu behandelnden Platin-resistenten/Platin-refraktären Ovarialkarzinoms oder des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) außer bei Patientinnen mit BRCA-Mutation wenig wirksam. Patientinnen ohne BRCA-Mutation haben im Allgemeinen eine sehr schlechte Prognose. Die Phase-I/II-Studie TOPACIO untersucht Wirksamkeit und Sicherheit von Niraparib + Pembrolizumab bei Patientinnen mit rezidiviertem, Platin-resistentem/Platin-refraktärem Ovarialkarzinom oder TNBC. Nach der Dosisfindung in Phase I wird Niraparib in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich oral in Kombination mit 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in den 2 Kohorten (Platin-resistentes/Platin-refraktäres Ovarialkarzinom oder TNBC) verabreicht. Die Studienendpunkte sind die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR) und die Krankheitskontrollrate (DCR: Disease Control Rate: komplettes Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR) und stable disease (SD)).

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 60 der 62 eingeschlossenen Patientinnen mit Ovarialkarzinom hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar. Im Median waren sie mit 2 (Range 1 bis 5) Therapielinien vorbehandelt. 50% der Patientinnen waren Platin-resistent, 29% Platin-refraktär und 21% waren für eine Platin-haltige Chemotherapie nicht geeignet (Platin-ungeeignet nach Einschätzung des Prüfarztes, zumeist wegen vorangegangener Überempfindlichkeit gegenüber Platin und/oder Toxizitäten). 63% waren bereits mit Bevacizumab vorbehandelt.

Bei Patientinnen mit Platin-resistentem Ovarialkarzinom liegt die Ansprechrate auf eine Chemotherapie – inklusive des in den USA am häufigsten eingesetzten Regimes Bevacizumab + pegyliertes liposomales Doxorubicin – bei 5 bis 18%. Bei Platin-refraktären Patientinnen sind die Ansprechraten in der Regel noch niedriger. Für die Therapie dieser Patientinnen wird in den NCCN Clinical Practice Guidelines die Teilnahme an klinischen Studien empfohlen. Bisher betrug das Ansprechen auf PARP-Inhibitoren bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und mit Platin-resistenter Erkrankung etwa 5-10% und 0-14% bei den Patientinnen mit BRCA-Mutation und Platin-refraktärer Erkrankung. Unter Therapie mit -Anti-PD-1-Antikörpern wurden Ansprechraten von 10 bis 15% dokumentiert. Diese Resultate zeigen den hohen medizinischen Bedarf für wirkungsvollere Therapien für diese schwierig zu behandelnden Patientinnen.

Bei den auswertbaren Patientinnen in der TOPACIO-Studie wurden eine ORR von 25% und eine DCR von 67% beobachtet, wobei die ORR bei den Frauen mit BRCA-Mutation bei 25% und bei den Frauen ohne BRCA-Mutation bei 24% lag und die DCR bei 63% bzw. 65%. Bei den Platin-resistenten Patientinnen betrug die ORR 23%, bei den Platin-refraktären 24% und 31% bei den Platin-ungeeigneten Patientinnen. Die Ansprechraten waren damit nahezu verdoppelt im Vergleich zu den Ansprechraten, die bei dieser schwierig zu behandelnden Patientenpopulation mit der jeweiligen Monotherapie ermittelt wurden, und weder vom Mutations- noch vom Platinstatus abhängig. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,3 Monate, 9 Frauen befinden sich immer noch unter Therapie. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad ≥ 3 waren Anämie (21%) und Thrombozytopenie (9%). Nach einer erfolgreichen Diskussion mit der FDA ist nun eine Studie mit Niraparib + TSR-042 geplant.
 
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