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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. November 2018

DETECT III und IV – Individualisierte CTC-basierte Therapie des mBC

Zirkulierende Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTC), welche unter anderem eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen, wurden bereits im Jahre 1889 in peripher-venösem Blut beschrieben (1). Bis heute ist die Bedeutung der CTCs bzw. deren Nachweis bei Tumorerkrankungen nicht vollständig verstanden, jedoch wurde die prognostische Relevanz von CTCs in der metastasierten Situation in zahlreichen klinischen Studien gezeigt (2). Die Studien DETECT III und DETECT IV des DETECT-Studienprogramms widmen sich der translationalen Bedeutung des prädiktiven und prognostischen Wertes der CTCs als „Liquid Biopsy“ beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom (mBC).
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Individualisierte Therapiekonzepte basierend auf dem Nachweis und Phänotyp von CTCs könnten die Behandlung des mBC optimieren und zu längerem Gesamt (OS)- bzw. progressionsfreiem Überleben (PFS) und/oder verbesserter Lebensqualität (QoL) für diese Patientinnen führen. Patientinnen mit HER2-negativem mBC durchlaufen in den Studien DETECT III und IV ein gemeinsames Screening und werden auf CTCs und deren HER2-Status untersucht (Abb. 1):

Die DETECT III-Studie ist eine multizentrische, prospektiv randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie mit dem Ziel der Untersuchung der Wirksamkeit einer HER2-zielgerichteten Therapie bei Nachweis HER2-positiver CTCs. Die insgesamt geplanten 120 Patientinnen werden 1:1 randomisiert, um mit einer Standardtherapie (endokrine Therapie oder Chemotherapie) mit oder ohne Lapatinib (reversibler Tyrosinkinase-Inhibitor) behandelt zu werden. Analysen des NSABP-Projekts B31 zeigten bereits, dass sich der Nutzen einer HER2-zielgerichteten Therapie nicht lediglich auf Mammakarzinom-Patientinnen mit starker HER2-Expression beschränkt, sondern auch eine schwache HER2-Expression durchaus von klinischer Bedeutung sein kann (3). Nach Inkrafttreten eines Amendments ergibt sich nun die Möglichkeit, nicht nur Patientinnen mit hoher HER2-Expression der CTCs (IHC 3+) in die DETECT III-Studie einschließen zu können, sondern auch Patientinnen mit schwacher oder mäßiger HER2-Expression der CTCs (IHC 1+, IHC 2+) um auch diesen Patientinnen eine Behandlung mit Lapatinib anbieten zu können.
 
Abb. 1: Studiendesign der DETECT-Studien III und IV (©DETECT-Studiengruppe).
Abb. 1: Studiendesign der DETECT-Studien III und IV (©DETECT-Studiengruppe).


Neues Einschlusskriterium in DETECT III:
• HER2-Expression der CTCs (IHC 1+, IHC 2+ oder IHC 3+)

In der DETECT IV-Studie können mBC-Patientinnen mit ausschließlich HER2-negativen CTCs eingeschlossen werden. Als nationale, multizentrische Phase-II-Studie wurde im ersten Behandlungsarm (DETECT IVa) die Effektivität von Everolimus in Kombination mit einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Exemestan, Letrozol oder Anastrozol) bei Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem mBC untersucht. Nach aktueller Datenlage bestätigen mehrere klinische Phase-II- und III-Studien eine gute Effektivität von CDK4/6-Inhibitoren in der Therapie des mBC. In der MONALEESA-2 Phase-III-Zulassungsstudie zeigte sich bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem mBC unter der Behandlung mit Ribociclib neben einer deutlichen Verlängerung des PFS, ebenfalls ein insgesamt beherrschbares Nebenwirkungsprofil (4). Hinsichtlich dieser überzeugenden Daten zur Effektivität von CDK4/6-Inhibitoren wurde die Therapie in der DETECT IVa-Kohorte auf Ribociclib umgestellt. Damit erhalten neu eingeschlossene postmenopausale Patientinnen mit HR-positivem mBC und HER2-negativen CTCs ohne Indikation zur Chemotherapie, nach bereits erfolgter Umsetzung dieses Amendments nun den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (anstatt des bisher eingesetzten mTOR-Inhibitors Everolimus) in Kombination mit einer endokrinen Therapie (DETECT IVa). Des Weiteren steht durch die Aufnahme von Fulvestrant eine zusätzliche endokrine Option für Patientinnen zur Verfügung, die bereits einen Progress unter endokriner Therapie erlitten haben (5).

Neuerung des Studiendesigns in DETECT IVa:
• Aufnahme des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib (statt des mTOR-Inhibitors Everolimus)
• Fulvestrant als mögliche endokrine Therapie

Im zweiten Behandlungsarm der DETECT IV-Studie können Patientinnen mit HR-positivem mBC und bestehender Indikation zur Chemotherapie sowie Patientinnen mit triple-negativem mBC eingeschlossen werden. Im Rahmen der DETECT IVb-Studie wird mit einer Monochemotherapie mit dem Halichondrin-B-Analogon Eribulin behandelt.

Begleitende translationale Forschungsprojekte sind ein essentieller Teil des weltweit größten Studienkonzepts beim mBC (DETECT-Studienprogramm). Ziel dieser zahlreichen translationalen Forschungsprojekte ist es, CTCs genauer zu charakterisieren und neue mögliche prädiktive Marker zu etablieren. Durch die molekulare Charakterisierung eines „biologischen CTC-Fingerabdrucks“ sollen bereits bestehende Therapiekonzepte optimiert werden und die prädiktive Wertigkeit von CTCs hinsichtlich der Vorhersage eines Therapieansprechens bei Patientinnen mit mBC noch weiter verbessert werden.

Für den direkten Zugang zum Studiendesign der DETECT-Studien nutzen Sie gerne www.DETECT-Studien.de


Studienzentrale
Sabrina Krause
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Ulm
Prittwitzstraße 43, 89075 Ulm
E-Mail: sabrina.krause@uniklinik-ulm.de
Literatur:
(1) Paget S. Lancet 1889;1:571.
(2) Bidard FC et al. Lancet Oncol 2014;5(4):406-14.
(3) Paik S et al. N Engl Med 2008;358(13):1409-11.
(4) Hortobagyi GN et al. N Engl Med 2016; 375(18):1738-1748.
(5) Cristofanilli M et al. Lancet Oncol 2016; 17(4):425-39.
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