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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2019 AUO: Drittlinientherapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

H. Rexer, AUO-Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, AUO@MeckEvidence.de; P. Hammerer, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin; Prof. A. Merseburger, Leiter d. klin. Prüfung, Universitätsklinikum Lübeck, Urologie, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck r3.

Eine internationale, multizentrische, offene Phase-II-Studie des PARP-Inhibitors Rucaparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom in Verbindung mit einer Störung der homologen Rekombination (TRITON2) – AP 99/18 der AUO.
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Für Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) stehen nach Versagen einer Androgenrezeptor (AR)-gerichteten Therapie (Abirateron oder Enzalutamid) und Chemotherapie (Taxane) derzeit keine leitlinienkonformen Optionen für eine Drittlinientherapie zur Verfügung.
 
Etwa 25% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom (inkl. mCRPC) weisen eine Störung der homologen Rekombination auf, z.B. Keimbahn-Gen- und/oder somatische Mutation von BRCA1, BRCA2, ATM oder anderen Genen, die in die Steuerung der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination involviert sind. Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren führen zu Bruchstellen in DNA-Doppelsträngen, die bei Zellen mit Defekten in der homologen Rekombination die Reparatur der DNA verhindern und so zum Zelltod durch synthetische Letalität führen. Rucaparib ist ein solcher PARP-Inhibitor, dessen Wirksamkeit in der vorliegenden Studie als Drittlinientherapie geprüft werden soll.
 
TRITON2 ist eine internationale, offene Phase-II-Studie, die Patienten anhand ihres Mutationsstatus und der An-/Abwesenheit eines messbaren Tumors in 3 Kohorten behandelt. Kohorte A ist für Patienten mit schädlichen BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Mutationen und messbaren viszeralen und/oder nodalen Metastasen; Kohorte B nimmt die Patienten mit gleichen Mutationen aber ohne messbare Erkrankung auf und Kohorte C ist für Patienten mit oder ohne messbare Erkrankung und mit Mutationen anderer Gene der homologen Rekombination, die für eine PARP-Hemmung sensitiv sind. In allen 3 Kohorten wird 2x täglich 600 mg Rucaparib in 4-wöchigen Zyklen verabreicht bis zum Auftreten einer radiologischen Progression, gefolgt von einem Langzeit-Follow-up nach Behandlungsende.
 
Primärer Endpunkt der Studie ist in Kohorte A die objektive Response-Rate (ORR) nach modifizierten RECIST/PCWG3-Kriterien, in Kohorte B das PSA-Ansprechen (≥ 50% Absenkung) und in Kohorte C die ORR für Patienten mit messbarer Erkrankung und PSA-Ansprechen für Patienten ohne messbare Erkrankung. Sekundäre Endpunkte sind radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS), Gesamtüberleben (OS), klinische Nutzen-Quote, PSA-Ansprechen von ≥ 50% und ≥ 90%, Dauer bis PSA-Progress, Pharmakokinetik sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie. Als wichtiger explorativer Endpunkt werden von allen Patienten Blut- und/oder Gewebeproben in Bezug auf zirkulierende Tumor-DNA und Mutationen von BRCA1, BRCA2, ATM und anderen homologen Rekombinationsgenen analysiert.
 
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
Ort Kontaktdaten
Augsburg Dr. Bernhard Heinrich, Tel.: 0821/34 465-0, E-Mail: bernhard.heinrich@hop-augsburg.de
Berlin Prof. Dr. Maria de Santis, Tel.: 030/450-51 53 66, E-Mail: maria@desantis.cc
Dresden Prof. Dr. Manfred Wirth, Tel.: 0351/458-24 47, E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de
Düsseldorf PD Dr. Güünter Niegisch, Tel.: 0211/81-18 110, E-Mail: diem@med.uni-duesseldorf.de
Emmendingen Prof. Dr. Stefan Carl, Tel.: 07641/63 64, E-Mail: praxis@urologie-emmendingen.de
Hamburg Prof. Dr. Thomas Steuber, Tel.: 040/74 105-13 38, E-Mail: steuber@martini-klinik.de
Heidelberg PD Dr. Carsten Grüllich, Tel.: 06221/56-48 01, E-Mail: carsten.gruellich@nct-heidelberg.de
Jena Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel.: 03641/9-32 99 01, E-Mail: marc-oliver.grimm@med.uni-jena.de
Köln Prof. Dr. David Pfister, Tel.: 0221/478-82 094, E-Mail: david.pfister@uk-koeln.de
Lübeck Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: 0451/500-43 601, E-Mail: axel.merseburger@uksh.de
Mannheim Dr. Kiriaki Hiller, Tel.: 0621/383-20 65, E-Mail: kiriaki.hiller@umm.de
Nürtingen Dr. Susan Feyerabend, Tel.: 0170/38 09 233, E-Mail: praxis@studienurologie.de
Tübingen Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Tel.: 07071/29-86 613, E-Mail: urologie@med.uni-tuebingen.de
Wuppertal Dr. Jochen Gleißner, Tel.: 0202/24 806-0, E-Mail: jgleissner@dgu-team.de
 
 
In diese Studie sollen > 150 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 35 in 12 deutschen Zentren (Abb. 1). Für etwaige Patientenzuweisungen finden sich Kontaktdaten zu den Zentren in Tabelle 1. Im Folgenden sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet, um geeignete Patienten zu identifizieren.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Studienzentren

 
 
Einschlusskriterien
  • Histologisch oder zytologisch dokumentiertes metastasiertes Prostatakarzinom
  • Chirurgische oder medikamentöse Kastration
  • Progression nach 1-2 AR-gerichteten Therapien (Abirateron, Enzalutamid o.a.) und einer Taxan-basierten Chemotherapie (vorherige Taxan-Therapie des Hormon-sensitiven PCA ist zulässig)
  • Progression gemäß PSA-Anstieg, CT/MRT-Befund oder Knochenszintigrafie
  • Vorliegen einer Mutation in homologen Rekombinationsgenen (BRCA1, BRCA2, ATM o.a.)
  • ECOG-Performance-Status 0-1
  • Unterzeichnete Einverständniserklärung
  • Alter ≥ 18 Jahre
 
Ausschlusskriterien
  • Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitor, Mitoxantron, Cyclophosphamid oder einer Platin-basierten Chemotherapie
  • Weiteres Malignom mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hauttumor, Carcinoma in situ oder oberflächlichem Blasenkarzinom (Patienten mit früherer Tumorerkrankung, die komplett behandelt ist und keine Anzeichen von Aktivität zeigen, können eingeschlossen werden, wenn Chemotherapien ≥ 6 Monate und/oder Knochenmarktransplantationen > 2 Jahre vor erster Rucaparib-Gabe abgeschlossen waren.
  • Symptomatische und/oder unbehandelte ZNS-Metastasen
 
Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Axel Merseburger; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse.
 
Sponsor der Studie ist die Firma Clovis Oncology Inc., Boulder, CO, USA. Die Studie ist unter der Nummer NCT02952534 bei www.clinicaltrials.gov registriert.
 

Weitere Details zur Studie unter www.med4u.org/15117
 
 

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