ALK-positiv

Das 7-Jahres-Update der Phase-III-Studie CROWN bestätigte erneut die anhaltend gute Wirksamkeit von Lorlatinib, einem ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation, in der Erstlinientherapie des ALK-positiven fort­geschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (ALK+ aNSCLC) gegenüber Crizotinib und setzte damit neue Maßstäbe für die Langzeitwirksamkeit [1, 2]. Die Daten zeigten, dass eine einzelne Substanz erstmalig in der Lage ist, den fortgeschrittenen Lungenkrebs anhaltend zu kontrollieren – sowohl systemisch als auch intrakraniell. Unerwünschte Ereignisse traten früh auf und waren durch Dosisanpassungen ohne Wirksamkeitsverlust gut handhabbar. Gute Aufklärung, ein geeignetes Therapiemanagement und die langfristige Begleitung der Patient:innen stellen sicher, dass die Behandelten im klinischen Alltag bestmöglich profitieren.

Das 7‑Jahres‑Update der Phase‑III‑Erstlinienstudie CROWN beim fortgeschrittenen ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) bestätigt die anhaltend hohe Wirksamkeit des Drittgenerations‑ALK‑Inhibitors Lorlatinib gegenüber Crizotinib [1]. Das weiterhin nicht erreichte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und der Schutz vor neuen bzw. die fehlende Progression vorhandener Hirnmetastasen weisen auf eine anhaltende systemische wie intrakraniellen Krankheitskontrolle hin. Darauf wiesen Expert:innen bei einem Symposium von Pfizer im Rahmen der World Conference on Lung Cancer (WCLC 2026) in Seoul, Südkorea, hin.

Kürzlich wurden aktuelle Langzeit-Follow-up-Daten aus der Phase-III-Studie CROWN veröffentlicht, in der Lorlatinib im Vergleich zu Crizotinib bei Patient:innen mit nicht vorbehandeltem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (ALK+ aNSCLC) in der Erstlinie untersucht wurde. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von sieben Jahren wurde das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf der Beurteilung durch die Prüfärzt:innen mit Lorlatinib nicht erreicht. 55% der mit Lorlatinib behandelten Patient:innen waren nach sieben Jahren noch am Leben und progressionsfrei, verglichen mit 3% im Crizotinib-Behandlungsarm.

Mit der Einführung der perioperativen Immunchemotherapie hat sich für die Behandlung der frühen Stadien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ein Paradigmenwechsel ergeben. Die Resektion ist in der Behandlung des resektablen NSCLC der Goldstand der kurativ intendierten Therapie. Auch der Platin-basierten Chemotherapie kommt weiterhin ein hoher Stellenwert zu. Der konsistente Nutzen der perioperativen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren plus Platin-haltiger Chemotherapie, der zur Zulassung von bisher 4 Checkpoint-Inhibitoren für diese Indikation geführt hat, macht die Immuntherapie zu einer wichtigen Therapiesäule für Patient:innen mit resektablen Tumoren und hohem Rezidivrisiko [1-4]. Lesen Sie in dieser CME-Publikation, welche Ergebnisse in den Zulassungsstudien mit den Checkpoint-Inhibitoren im neoadjuvanten und perioperativen Setting beim resektablen NSCLC erreicht wurden und wo Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Therapieoptionen bestehen.

Über die Hälfte der Patient:innen mit ALK-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (ALK+ aNSCLC) erreichten mit Lorlatinib in der Erstlinie ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 7 Jahren. Das geht aus den beim Kongress 2026 der ASCO vorgestellten Langzeit-Follow-up-Daten der Phase-III-Studie CROWN hervor. Zudem war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren das mediane PFS noch nicht erreicht [1].

Zielgerichtete Therapiestrategien sind beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Treiberalterationen fester Bestandteil des Therapiealgorithmus. Auch im adjuvanten Setting nach Tumorresektion beim frühen NSCLC sind diese Therapien, die onkogene Treiber gezielt adressieren, etabliert – beim EGFR- ebenso wie bei ALK-positiven NSCLC [1, 2]. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie LIBRETTO-432, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 vorgestellt wurden, dass auch bei RET-Fusions-positiven NSCLC im Stadium IB–III eine rationale zielgerichtete Therapie in der Adjuvanz möglich ist. Wie Prof. Jonathan Goldman, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA, in der Plenary Session des Kongresses berichtete, verlängert die adjuvante Therapie mit dem RET-Inhibitor Selpercatinib signifikant das ereignisfreie Überleben (EFS) [3]. Damit qualifiziert sich Selpercatinib als weitere geprüfte zielgerichtete Therapie im adjuvanten Setting beim frühen NSCLC.

Häufig werden kleinzellige (SCLC) und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Deshalb sind wirksame und verträgliche Therapieoptionen für die Erstlinie (1L) essenziell. Die Chemo-Immuntherapie (CIT) ist beim fortgeschrittenen SCLC (ES-SCLC) mittlerweile Standard: Die ZNS-wirksame Kombination aus Atezolizumab + Carboplatin/Etoposid (C/E) hat die Prognose der Patient:innen deutlich verbessert. Beim NSCLC gilt es, Patient:innen, die Platin-ungeeignet sind, frühzeitig zu identifizieren, um ihnen die verträglichere Atezolizumab-Monotherapie anbieten zu können.

Langzeitdaten belegen, dass Patient:innen mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (ALK+ aNSCLC) mit Lorlatinib ein progressionsfreies Überleben (PFS) von über fünf Jahren erreichen können [1]. Ein entscheidender Prädiktor dafür ist wohl die Tiefe des Ansprechens [2]. Doch eine Therapie über so einen langen Zeitraum erfordert auch ein bedarfsgerechtes Langzeitmanagement.

Nachdem schon die ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation Alectinib und Brigatinib den ersten Vertreter dieser Substanzklasse Crizotinib bzgl. der erreichten medianen progessionsfreien Überlebenszeiten bei Patient:innen mit ALK (+) aNSCLC übertroffen hatten, hat Lorlatinib die Messlatte nicht nur bei Lungenkrebs, sondern auch im Hinblick darauf, was zielgerichtete Therapien im Allgemeinen erreichen können, noch einmal deutlich höher gelegt. Da die entsprechenden Patient:innen diese Therapie wahrscheinlich über einige Jahre als Dauertherapie nehmen müssen, diskutierten Experten während des ESMO-Kongresses 2025 in Berlin darüber, wie sie begleitet werden sollten und wie mit möglichen Nebenwirkungen umgegangen werden kann.

Seit der Primäranalyse der Phase-III-Studie ALINA hat sich der ALK-Inhibitor Alectinib zum adjuvanten Standard beim resezierten, frühen und ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) entwickelt. Ein aktuelles Update nach rund vier Jahren Follow-Up bekräftigte die Vorteile beim krankheitsfreien Überleben (DFS), speziell auch im Hinblick auf eine ZNS-Beteiligung [1].

Das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit Translokationen, die die anaplastische Lymphomkinase (ALK) betreffen, wird mit gegen ALK gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) behandelt. Die erste Zulassung erhielt seinerzeit der ALK-Inhibitor Crizotinib, aber seine Wirkung in der Erstlinie wurde in der direkten Phase-III-Vergleichsstudie ALEX von der Zweitgenerations-Substanz Alectinib übertroffen. Aus dieser Studie wurden nun beim ESMO-Kongress die finalen Ergebnisse zum Gesamtüberleben präsentiert.

Etwa 5% der Lungen-Adenokarzinome, einer der häufigsten Formen von Lungenkrebs, werden durch eine fehlerhafte Fusion der beiden Gene EML4 und ALK verursacht. Diese Verschmelzung führt zu verschiedenen Varianten von Fusionsproteinen, und bisher erhielten alle Patient:innen mit diesen Fusionen die gleiche Therapie. Doch nun zeigen Forschende vom DKFZ und der Stanford University an Mausmodellen, dass nicht alle Fusionsvarianten die gleiche Auswirkung haben. Die Variante V3 verursacht aggressivere Tumoren als V1 und spricht schlechter auf zielgerichtete Medikamente an. Die Ergebnisse könnten in Zukunft den Weg für eine noch spezifischere personalisierte Therapie ebnen.

Das 5-Jahres-Follow-up der Zulassungsstudie CROWN bestätigt die anhaltend hohe Aktivität von Lorlatinib als ALK-Inhibitor der 3. Generation. Wichtig ist ein proaktives Nebenwirkungs-Management, um unerwünschte Ereignisse rasch erkennen und kontrollieren zu können.

Die Phase-III-Studie CROWN untersuchte Lorlatinib [1] als Erstlinien-Therapie im Vergleich zu Crizotinib bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem, anaplastische Lymphomkinase-positivem (ALK+), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (aNSCLC) [2]. Lorlatinib erzielte dabei ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) sowie eine hohe intrakranielle Wirksamkeit [2]. Ziel der klinischen Praxis ist es, diese Studienergebnisse auch unter Real-World-Bedingungen zu erreichen und Patient:innen eine dauerhaft stabile Behandlung zu ermöglichen, so die Expert:innen im Rahmen des internationalen Fortbildungsformats ALKconnect.

Die Zulassungserweiterung von Alectinib als bisher einzige zielgerichtete Monotherapie im adjuvanten Setting beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) erfolgte im Juni vergangenen Jahres. Ein Jahr später ist der ALK-Inhibitor fest in den aktualisierten Empfehlungen der Onkopedia- und S3-Leitlinie verankert. Die Grundlage der Zulassungserweiterung lieferten die Daten der Phase-III-Studie ALINA.

Neben der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) ist die Prävention von Hirnmetastasen bzw. die Kontrolle bestehender zerebraler Filiae ein wichtiges Therapieziel im Erstliniensetting beim fortgeschrittenem ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC). Mit dem Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib ist es möglich, beiden Zielen sehr nahe zu kommen, so Expert:innen bei einem Symposium im Rahmen der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2024.

In fortgeschrittenen Stadien des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist die molekular stratifizierte Therapie heute Standard. Doch auch im operablen Stadium könnten Betroffene von einer zielgerichteten Therapie profitieren, wie etwa die Daten der ALINA-Studie zeigten. Hier hatte die adjuvante Therapie mit dem Zweitgeneration-ALK-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Alectinib bei Erkrankten, die Tumoren mit ALK-Translokation (ALK+) aufwiesen, zu einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) gegenüber Chemotherapie geführt (1). Die EU-Zulassung in der Adjuvanz beim resezierten ALK+ NSCLC mit hohem Rückfallrisiko wird in Kürze erwartet. Auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 zeigten weitere Auswertungen der Studie nun auch einen Vorteil bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) durch Alectinib im adjuvanten Setting (2).

Alectinib wurde als adjuvante Monotherapie nach vollständiger Resektion des Tumors bei erwachsenen Patient:innen mit ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) bei erhöhtem Rezidivrisiko in der EU zugelassen. Der Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) ist somit für ALK+ NSCLC-Patient:innen sowohl im fortgeschrittenen als auch in den operablen Stadien verfügbar.

Bei einigen Patient:innen mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) tragen die Tumorzellen eine Mutation im ALK-Gen, die das Krebswachstum beschleunigt. Zwar können Tyrosinkinase (TKI)-Inhibitoren dem entgegenwirken, doch häufig entwickeln die Tumore Resistenzen. Ann-Kathrin Daum hat gezeigt, dass Fibroblasten der Tumor-Mikroumgebung den Fettstoffwechsel der Krebszellen ankurbeln und zur Entstehung der Therapieresistenz beitragen. Sie hat dafür nun den Takeda Oncology Forschungspreis 2023 erhalten. Das Ergebnis könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien sein.