ALK-positiv

Nachdem schon die ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation Alectinib und Brigatinib den ersten Vertreter dieser Substanzklasse Crizotinib bzgl. der erreichten medianen progessionsfreien Überlebenszeiten bei Patient:innen mit ALK (+) aNSCLC übertroffen hatten, hat Lorlatinib die Messlatte nicht nur bei Lungenkrebs, sondern auch im Hinblick darauf, was zielgerichtete Therapien im Allgemeinen erreichen können, noch einmal deutlich höher gelegt. Da die entsprechenden Patient:innen diese Therapie wahrscheinlich über einige Jahre als Dauertherapie nehmen müssen, diskutierten Experten während des ESMO-Kongresses 2025 in Berlin darüber, wie sie begleitet werden sollten und wie mit möglichen Nebenwirkungen umgegangen werden kann.

Seit der Primäranalyse der Phase-III-Studie ALINA hat sich der ALK-Inhibitor Alectinib zum adjuvanten Standard beim reserzierten, frühen und ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) entwickelt. Ein aktuelles Update nach rund vier Jahren Follow-Up bekräftigte die Vorteile beim krankheitsfreien Überleben (DFS), speziell auch im Hinblick auf eine ZNS-Beteiligung [1].

Das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit Translokationen, die die anaplastische Lymphomkinase (ALK) betreffen, wird mit gegen ALK gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) behandelt. Die erste Zulassung erhielt seinerzeit der ALK-Inhibitor Crizotinib, aber seine Wirkung in der Erstlinie wurde in der direkten Phase-III-Vergleichsstudie ALEX von der Zweitgenerations-Substanz Alectinib übertroffen. Aus dieser Studie wurden nun beim ESMO-Kongress die finalen Ergebnisse zum Gesamtüberleben präsentiert.

Etwa 5% der Lungen-Adenokarzinome, einer der häufigsten Formen von Lungenkrebs, werden durch eine fehlerhafte Fusion der beiden Gene EML4 und ALK verursacht. Diese Verschmelzung führt zu verschiedenen Varianten von Fusionsproteinen, und bisher erhielten alle Patient:innen mit diesen Fusionen die gleiche Therapie. Doch nun zeigen Forschende vom DKFZ und der Stanford University an Mausmodellen, dass nicht alle Fusionsvarianten die gleiche Auswirkung haben. Die Variante V3 verursacht aggressivere Tumoren als V1 und spricht schlechter auf zielgerichtete Medikamente an. Die Ergebnisse könnten in Zukunft den Weg für eine noch spezifischere personalisierte Therapie ebnen.

Das 5-Jahres-Follow-up der Zulassungsstudie CROWN bestätigt die anhaltend hohe Aktivität von Lorlatinib als ALK-Inhibitor der 3. Generation. Wichtig ist ein proaktives Nebenwirkungs-Management, um unerwünschte Ereignisse rasch erkennen und kontrollieren zu können.

Die Phase-III-Studie CROWN untersuchte Lorlatinib [1] als Erstlinien-Therapie im Vergleich zu Crizotinib bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem, anaplastische Lymphomkinase-positivem (ALK+), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (aNSCLC) [2]. Lorlatinib erzielte dabei ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) sowie eine hohe intrakranielle Wirksamkeit [2]. Ziel der klinischen Praxis ist es, diese Studienergebnisse auch unter Real-World-Bedingungen zu erreichen und Patient:innen eine dauerhaft stabile Behandlung zu ermöglichen, so die Expert:innen im Rahmen des internationalen Fortbildungsformats ALKconnect.

Die Zulassungserweiterung von Alectinib als bisher einzige zielgerichtete Monotherapie im adjuvanten Setting beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) erfolgte im Juni vergangenen Jahres. Ein Jahr später ist der ALK-Inhibitor fest in den aktualisierten Empfehlungen der Onkopedia- und S3-Leitlinie verankert. Die Grundlage der Zulassungserweiterung lieferten die Daten der Phase-III-Studie ALINA.

Neben der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) ist die Prävention von Hirnmetastasen bzw. die Kontrolle bestehender zerebraler Filiae ein wichtiges Therapieziel im Erstliniensetting beim fortgeschrittenem ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC). Mit dem Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib ist es möglich, beiden Zielen sehr nahe zu kommen, so Expert:innen bei einem Symposium im Rahmen der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2024.

In fortgeschrittenen Stadien des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist die molekular stratifizierte Therapie heute Standard. Doch auch im operablen Stadium könnten Betroffene von einer zielgerichteten Therapie profitieren, wie etwa die Daten der ALINA-Studie zeigten. Hier hatte die adjuvante Therapie mit dem Zweitgeneration-ALK-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Alectinib bei Erkrankten, die Tumoren mit ALK-Translokation (ALK+) aufwiesen, zu einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) gegenüber Chemotherapie geführt (1). Die EU-Zulassung in der Adjuvanz beim resezierten ALK+ NSCLC mit hohem Rückfallrisiko wird in Kürze erwartet. Auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 zeigten weitere Auswertungen der Studie nun auch einen Vorteil bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) durch Alectinib im adjuvanten Setting (2).

Alectinib wurde als adjuvante Monotherapie nach vollständiger Resektion des Tumors bei erwachsenen Patient:innen mit ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) bei erhöhtem Rezidivrisiko in der EU zugelassen. Der Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) ist somit für ALK+ NSCLC-Patient:innen sowohl im fortgeschrittenen als auch in den operablen Stadien verfügbar.

Bei einigen Patient:innen mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) tragen die Tumorzellen eine Mutation im ALK-Gen, die das Krebswachstum beschleunigt. Zwar können Tyrosinkinase (TKI)-Inhibitoren dem entgegenwirken, doch häufig entwickeln die Tumore Resistenzen. Ann-Kathrin Daum hat gezeigt, dass Fibroblasten der Tumor-Mikroumgebung den Fettstoffwechsel der Krebszellen ankurbeln und zur Entstehung der Therapieresistenz beitragen. Sie hat dafür nun den Takeda Oncology Forschungspreis 2023 erhalten. Das Ergebnis könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien sein.

Lungenkrebs ist für fast jeden 5. Krebstoten weltweit verantwortlich. In der Diagnostik und der Therapie von Bronchialkarzinomen hat sich in den letzten Jahren allerdings einiges getan. Wie hat die Genomforschung die Behandlung von Bronchialkarzinomen verändert? Wie profitieren Patient:innen von neuen Behandlungsmöglichkeiten? Und was muss in puncto Diagnostik noch getan werden? Diese Fragen und mehr beantwortet Prof. Dr. Jürgen Wolf, Uniklinik Köln, im Gespräch mit Dr. Judith Besseling, eine der beiden Chefredakteurinnen der Medical Tribune Onkologie/Hämatologie, und Jochen Schlabing, Teamleiter Onkologie/Hämatologie der MedTriX Group.