Zulassung | Beiträge ab Seite 41

Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica^®) wurde vor Kurzem aufgrund überzeugender Überlegenheit im Vergleich zu Chlorambucil auch für die Erstlinientherapie von Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Im Rahmen einer Pressekonferenz wurden die Studiendaten, die der Zulassungserweiterung zugrunde liegen, von Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm, vorgestellt. Dass sich die positiven Ergebnisse auch im Praxisalltag bestätigen lassen, wusste Dr. Manfred Welslau, Aschaffenburg, zu berichten. Durch die nun mögliche Chronifizierung der Krankheit sieht er allerdings neue Herausforderungen auf die Ärzte zukommen.

Die offenen multizentrischen Studien GEN501 (Phase I/II) und MMY2002 (SIRIUS, Phase II) zeigten, dass 83% der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom durch Daratumumab (Darzalex^®) eine stabile Erkrankung erreichen. Daratumumab wurde im Mai 2016 in Europa als Monotherapie des Multiplen Myeloms (MM) zugelassen (1).

In der multizentrischen zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GADOLIN verdoppelte eine Kombinationstherapie aus Obinutuzumab und Bendamustin das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) und zeigte einen Überlebensvorteil gegenüber einer Monotherapie mit Bendamustin. Am 13. Juni 2016 wurde Obinutuzumab EU-weit zur Therapie vorbehandelter FL-Patienten zugelassen.

Zum Thema Hautkrebs gab es auf der diesjährigen ASCO-Tagung wieder spannende Daten erstmals auch zum Merkelzellkarzinom (MCC), das sehr gut auf eine Immuntherapie anspricht. Beim Melanom wurden 5-Jahres-Überlebensdaten sowohl bei der Immuntherapie als auch bei der zielgerichteten Therapie gezeigt.

In der Therapie der rezidivierten Promyelozyten-Leukämie (APL) gilt Arsentrioxid (ATO) heute als Mittel der Wahl. Auch in der Erstlinientherapie hat das chemotherapiefreie Regime gute Chancen, sich durchzusetzen, sobald die Zulassung vorliegt. Denn es hat in zwei Studien bei Patienten mit niedrigem bis intermediärem Risiko vergleichbar hohe Remissionsraten wie ATRA/Chemotherapie bei verminderter hämatologischer Toxizität und einem deutlich reduzierten Rezidivrisiko gezeigt (1, 2). Aber es gibt auch noch ungelöste Probleme, auf die Experten in einem Symposium anlässlich des EHA-Kongresses eingingen.

Das Multiple Myelom ist eine maligne Erkrankung von Plasmazellen, deren Therapie sich in den letzten Jahren durch zahlreiche Neuzulassungen weiterentwickelt hat und vor allem immer stärker diversifiziert und auf die Situation des individuellen Patienten zugeschnitten wird. So wird die Kombination aus dem Immunmodulator Lenalidomid und dem Kortikosteroid Dexamethason mittlerweile nicht mehr nur in der Rezidivsituation, sondern nach der Zulassung für die Erstlinientherapie auch bei neu diagnostizierten Patienten eingesetzt. Patienten, die Lenalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason in einer Therapielinie bis zum Progress bekommen haben, sind dann allerdings für diese Therapie in Kombination mit einer weiteren Substanz als spätere Therapieoption nicht geeignet. Stattdessen bietet sich hier die Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und dem Histondeacetylase-Inhibitor Panobinostat an; sie ist zugelassen für Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Myelom, die mindestens zwei Vortherapien, darunter Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten haben.

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.

Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Emtansin (Kadcyla®) ist es erstmals gelungen, die Überlebenszeit von Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom, die bereits mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt sind, signifikant zu verlängern (p<0,001) (1). Die AGO Mamma empfiehlt Trastuzumab Emtansin (T-DM1) in der aktualisierten Leitlinie weiterhin als einzige Therapieoption mit einem Doppelplus für die Secondline-Behandlung dieser Patientinnen (2).

Die folgenden Studien zum Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) sind für das Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF) – Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen Frankfurt – von besonderem Interesse.

Das Armamentarium beim Mammakarzinom konnte vor allem dank der Entwicklung zielgerichteter Therapien maßgeblich bereichert werden. Dadurch ist es gelungen, die Prognose der meisten Patientinnen mit Brustkrebs deutlich zu verbessern. Auf einem Symposium der Roche Pharma AG im Rahmen des Senologiekongresses gaben Experten ein Überblick über die aktuellen zielgerichteten Therapien und diskutierten behandlungsrelevante Fragen interaktiv.

In der Phase-III-Studie FALCON* war Fulvestrant 500 mg (Faslodex^®) im direkten Vergleich einer Therapie mit Anastrozol 1 mg (Arimidex^®) als Firstline-Behandlung bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs überlegen und erreichte mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens den primären Endpunkt. Das Verträglichkeitsprofil entsprach den bereits bekannten Daten zur Substanz.

Nahezu alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom entwickeln im Laufe der endokrinen Therapie eine Resistenz (1,2). Die kombinierte mTOR-Inhibition mit Everolimus (Afinitor^®) und Aromatase-Inhibition zielt auf Resistenzüberwindung und Hemmung der Zellproliferation (3,4,5,6). Körperliche Aktivität verbessert auch im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium die Lebensqualität und mindert Nebenwirkungen der Therapie (7).

Eine Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab erwies sich als wirksame und gut tolerierte Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs, für die eine Standardtherapie mit Cisplatin nicht in Frage kommt. Nach den Ergebnissen der Phase-II-Studie IMvigor210 kam es bei etwa einem Viertel der Patienten zu einer Abnahme des Tumorvolumens, und dies resultierte in einem medianen Überleben von 14,8 Monaten. Zu erwarten ist bei Patienten in diesem Krankheitsstadium mit einem Carboplatin-basierten Regime ein Überleben von 9-10 Monaten.

Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms sind ohne klinische Studien nicht vorstellbar. Deutsche Studiengruppen nehmen bei der Konzeption und Durchführung dieser Studien weltweit eine führende Stellung ein. Die Daten deutscher Studien wurden bei internationalen Kongressen prominent präsentiert. Dies wird in 2016 nicht anders sein. „Wir sind als deutsche Studiengruppen sehr erfolgreich und werden auch wahrgenommen“, betonte Prof. Nadia Harbeck.

Zum Einsatz von Halaven^® (Eribulin) als Monochemotherapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms ab der zweiten Behandlungslinie liegen inzwischen weitreichende Erfahrungen aus dem klinischen Alltag vor. PD Dr. Ingolf Juhasz-Böss, Homburg, zog auf einer Pressekonferenz anlässlich des Senologiekongresses 2016 in Dresden eine sehr positive Bilanz. Zudem wurde der nicht Taxan-basierte Mikrotubuli-Inhibitor Eribulin am 2. Mai 2016 ebenfalls zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom, die wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine Vorbehandlung mit einer Anthrazyklin enthaltenden Therapie (sofern sie geeignet war) erhalten haben, zugelassen. Die Zulassungserweiterung basiert auf einem überzeugenden Überlebensvorteil von Eribulin beim fortgeschrittenen oder metastasierten Liposarkom, der zuvor auch beim fortgeschrittenen Mammakarzinom gezeigt werden konnte (1-4).

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH, Dezember 2015) traf sich die Expertenrunde erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die bisherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengespräches war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Höhere Ansprechraten, ein längeres progressionsfreies Überleben und ein längeres Gesamtüberleben bei gut handhabbarem Sicherheitsprofil sowie verbesserter Lebensqualität – so profitieren Patienten mit einem BRAF^V600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanom von der Kombination des MEK-Inhibitors Cobimetinib (Cotellic^®) mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf^®).

Seit Längerem wird nun schon bei der Behandlung des Mammakarzinoms von Experten darüber diskutiert, wie man Unter- oder Übertherapien vermeiden kann. Der Stellenwert der Chemotherapie bleibt nach wie vor erhalten, jedoch können mit Hilfe von Genexpressionstests Patientinnen mit einem Niedrigrisiko zuverlässig identifiziert werden. In diesen Fällen könne auf eine Chemotherapie verzichtet werden, wie Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE erklärte. Sie kommentiert auch die Überlegungen bezüglich der Einteilung in neue Subtypen, die durch das immer genauere molekulare Verständnis der Erkrankung zur Debatte stehen.

Osteosarkome sind typische Krebserkrankungen des Jugend- und jungen Erwachsenenalters, die in der Regel eine Extremität betreffen. Aufgrund des hohen Risikos einer (pulmonalen) Dissemination schließt der kurative Therapieansatz sowohl lokale wie systemische Elemente ein, letztere in Form einer Mehrmittel-Chemotherapie. Die Kombination aus Hochdosis-Methotrexat, Adriamycin (Doxorubicin) und Cisplatin (MAP) gilt als ein möglicher Therapiestandard. Im Laufe der letzten Jahrzehnte haben Fortschritte der Bildgebung und der chirurgischen Rekonstruktionstechniken zum immer weiter zunehmenden Einsatz extremitätenerhaltender Operationen selbst bei jungen Patienten geführt. Im Vergleich hierzu gab es trotz mehrerer erfolgreich abgeschlossener, multizentrischer prospektiver Studien kaum Änderungen der systemischen Therapie. Die Heilungsrate stagniert bei etwa 60%. Weitere Zugewinne sind wahrscheinlich vor allem mit Hilfe eines besseren Verständnisses der Tumorbiologie zu erwarten.